ข่าว

แม้ว่าจะค่อนข้างพบได้ยาก แต่อุบัติการณ์โดยรวมของภาวะสะสมไลโซโซมอยู่ที่ประมาณ 1 ใน 5,000 ของทารกเกิดมีชีพ นอกจากนี้ จากภาวะสะสมไลโซโซมที่ทราบเกือบ 70 รายการ พบว่า 70% ส่งผลกระทบต่อระบบประสาทส่วนกลาง ความผิดปกติที่เกิดจากยีนเดี่ยวเหล่านี้ทำให้เกิดความผิดปกติของไลโซโซม ส่งผลให้เกิดความไม่เสถียรของระบบเผาผลาญ การทำงานผิดปกติของโปรตีนเป้าหมายของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม (mTOR ซึ่งปกติจะยับยั้งการอักเสบ) ความผิดปกติของออโตฟาจี และการตายของเซลล์ประสาท มีการบำบัดหลายวิธีที่มุ่งเป้าไปที่กลไกทางพยาธิวิทยาที่เป็นสาเหตุของภาวะสะสมไลโซโซมได้รับการอนุมัติหรืออยู่ระหว่างการพัฒนา ได้แก่ การบำบัดด้วยการทดแทนเอนไซม์ การบำบัดด้วยการลดสารตั้งต้น การบำบัดด้วยโมเลกุลชาเปอโรน การบำบัดด้วยยีน การตัดต่อยีน และการบำบัดด้วยการปกป้องระบบประสาท

โรคนีมันน์-พิก ชนิด C เป็นโรคที่เกิดจากการสะสมของคอเลสเตอรอลในเซลล์ไลโซโซม ทำให้เกิดการกลายพันธุ์แบบอัลลีลใน NPC1 (95%) หรือ NPC2 (5%) อาการของโรคนีมันน์-พิก ชนิด C ได้แก่ ความเสื่อมทางระบบประสาทอย่างรวดเร็วและเป็นอันตรายถึงชีวิตในวัยทารก ในขณะที่อาการที่เกิดขึ้นในวัยเยาว์ วัยผู้ใหญ่ และวัยชรา ได้แก่ ม้ามโต อัมพาตจากการจ้องมองเหนือนิวเคลียส และภาวะอะแท็กเซียในสมองน้อย ภาวะข้อเคลื่อน และภาวะสมองเสื่อมแบบก้าวหน้า

ในวารสารฉบับนี้ Bremova-Ertl และคณะ รายงานผลการทดลองแบบไขว้ (crossover trial) แบบสุ่มสองทาง (double-blind) ควบคุมด้วยยาหลอก การทดลองนี้ใช้สารต้านอนุมูลอิสระที่มีศักยภาพในการปกป้องระบบประสาท คือ กรดอะมิโนแอนะล็อก N-acetyl-L-leucine (NALL) เพื่อรักษาโรค Niemann-Pick ชนิด C นักวิจัยได้คัดเลือกผู้ป่วยวัยรุ่นและผู้ใหญ่ที่มีอาการจำนวน 60 ราย และผลการทดลองแสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงคะแนนรวม (จุดสิ้นสุดหลัก) ของแบบประเมินและให้คะแนนภาวะอะแท็กเซียอย่างมีนัยสำคัญ

การทดลองทางคลินิกของ N-acetyl-DL-leucine (Tanganil) ซึ่งเป็นยาราเซมิกของ NALL และ n-acetyl-D-leucine ดูเหมือนจะได้รับแรงผลักดันจากประสบการณ์เป็นส่วนใหญ่ กลไกการออกฤทธิ์ยังไม่ชัดเจน N-acetyl-dl-leucine ได้รับการอนุมัติให้ใช้รักษาอาการเวียนศีรษะเฉียบพลันตั้งแต่ช่วงทศวรรษ 1950 แบบจำลองสัตว์แสดงให้เห็นว่ายานี้ทำงานโดยการปรับสมดุลของภาวะ overpolarization และ depolarization ของเซลล์ประสาทในระบบประสาทส่วนกลาง ต่อมา Strupp และคณะ ได้รายงานผลการศึกษาระยะสั้น ซึ่งพบว่าอาการดีขึ้นในผู้ป่วย 13 รายที่มีภาวะ degenerative cerebellar ataxia จากสาเหตุต่างๆ ซึ่งผลการศึกษานี้จุดประกายความสนใจในการศึกษายานี้อีกครั้ง

กลไกที่ n-acetyl-DL-leucine ช่วยเพิ่มการทำงานของเส้นประสาทยังไม่ชัดเจน แต่ผลการวิจัยในหนูทดลองสองรุ่น หนึ่งรุ่นเป็นโรค Niemann-Pick ชนิด C และอีกรุ่นเป็นโรค GM2 ganglioside storage disorder Variant O (โรค Sandhoff) ซึ่งเป็นโรคทางระบบประสาทที่เกิดจากไลโซโซมอีกชนิดหนึ่ง ได้กระตุ้นให้เกิดความสนใจใน NALL โดยเฉพาะอย่างยิ่ง อัตราการรอดชีวิตของหนู Npc1-/- ที่ได้รับ n-acetyl-DL-leucine หรือ NALL (L-enantiomers) เพิ่มขึ้น ในขณะที่อัตราการรอดชีวิตของหนูที่ได้รับ n-acetyl-D-leucine (D-enantiomers) กลับไม่เพิ่มขึ้น ซึ่งชี้ให้เห็นว่า NALL เป็นยาที่ออกฤทธิ์ ในการศึกษาที่คล้ายกันนี้เกี่ยวกับ GM2 ganglioside storage disorder variant O (Hexb-/-) พบว่า n-acetyl-DL-leucine ส่งผลให้อายุขัยของหนูเพิ่มขึ้นเล็กน้อยแต่มีนัยสำคัญ

เพื่อศึกษากลไกการออกฤทธิ์ของ n-acetyl-DL-leucine นักวิจัยได้ศึกษาวิถีเมแทบอลิซึมของลิวซีนโดยการวัดเมแทบอไลต์ในเนื้อเยื่อสมองน้อยของสัตว์กลายพันธุ์ ในแบบจำลอง O ของภาวะการสะสมของ GM2 ganglioside n-acetyl-DL-leucine จะทำให้การเผาผลาญกลูโคสและกลูตาเมตเป็นปกติ เพิ่มออโตฟาจี และเพิ่มระดับของ superoxide dismutase (สารกำจัดออกซิเจนที่ออกฤทธิ์) ในแบบจำลอง C ของโรค Niemann-Pick พบการเปลี่ยนแปลงของการเผาผลาญกลูโคสและสารต้านอนุมูลอิสระ และการปรับปรุงการเผาผลาญพลังงานในไมโทคอนเดรีย แม้ว่า L-leucine จะเป็นตัวกระตุ้น mTOR ที่มีศักยภาพ แต่ไม่พบการเปลี่ยนแปลงในระดับหรือการฟอสโฟรีเลชันของ mTOR หลังจากการรักษาด้วย n-acetyl-DL-leucine หรือเอแนนทิโอเมอร์ของมันในหนูทดลองทั้งสองตัว

ผลการปกป้องระบบประสาทของ NALL ได้รับการสังเกตในหนูทดลองที่ได้รับบาดเจ็บทางสมองจากการกดทับของเปลือกสมอง ผลกระทบเหล่านี้รวมถึงการลดเครื่องหมายการอักเสบของระบบประสาท ลดการตายของเซลล์เปลือกสมอง และปรับปรุงการไหลเวียนของออโตฟาจี หลังจากการรักษาด้วย NALL การทำงานของระบบการเคลื่อนไหวและการรับรู้ของหนูที่ได้รับบาดเจ็บได้รับการฟื้นฟู และขนาดของรอยโรคก็ลดลง

การตอบสนองการอักเสบของระบบประสาทส่วนกลางเป็นลักษณะเด่นของโรคสะสมไลโซโซมที่เสื่อมในระบบประสาทส่วนใหญ่ หากการอักเสบของระบบประสาทสามารถลดลงได้ด้วยการรักษาด้วย NALL อาการทางคลินิกของโรคสะสมไลโซโซมที่เสื่อมในระบบประสาทหลายชนิด (หรือเกือบทั้งหมด) อาจดีขึ้น ดังที่การศึกษานี้แสดงให้เห็นว่า NALL คาดว่าจะสามารถทำงานร่วมกับการรักษาอื่นๆ สำหรับโรคสะสมไลโซโซมได้เช่นกัน

ความผิดปกติในการสะสมของไลโซโซมหลายชนิดยังเกี่ยวข้องกับภาวะอะแท็กเซียในสมองน้อยด้วย จากการศึกษาระหว่างประเทศในเด็กและผู้ใหญ่ที่มีความผิดปกติในการสะสมของแกมกลิโอไซด์ GM2 (โรคเทย์-แซคส์และโรคแซนด์ฮอฟฟ์) พบว่าภาวะอะแท็กเซียลดลงและการประสานงานกล้ามเนื้อมัดเล็กดีขึ้นหลังจากการรักษาด้วย NALL อย่างไรก็ตาม การทดลองแบบสุ่มและควบคุมด้วยยาหลอกแบบอำพรางสองฝ่ายขนาดใหญ่หลายศูนย์ พบว่า n-acetyl-DL-leucine ไม่ได้ผลทางคลินิกในผู้ป่วยที่มีภาวะอะแท็กเซียในสมองน้อยแบบผสม (แบบถ่ายทอดทางพันธุกรรม แบบไม่ได้ถ่ายทอดทางพันธุกรรม และแบบไม่ทราบสาเหตุ) ผลการวิจัยนี้ชี้ให้เห็นว่าประสิทธิภาพอาจพบได้เฉพาะในการทดลองที่เกี่ยวข้องกับผู้ป่วยที่มีภาวะอะแท็กเซียในสมองน้อยแบบถ่ายทอดทางพันธุกรรมและกลไกการออกฤทธิ์ที่เกี่ยวข้องที่วิเคราะห์ นอกจากนี้ เนื่องจาก NALL ช่วยลดการอักเสบของระบบประสาท ซึ่งอาจนำไปสู่การบาดเจ็บที่สมอง จึงอาจพิจารณาการทดลอง NALL เพื่อรักษาการบาดเจ็บที่สมอง