ข่าว

ภาวะไขมันในเลือดสูงแบบผสมมีลักษณะเด่นคือมีระดับไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำ (LDL) และไลโปโปรตีนที่มีไตรกลีเซอไรด์สูงในพลาสมาสูง ส่งผลให้มีความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจและหลอดเลือดแข็งเพิ่มขึ้นในผู้ป่วยกลุ่มนี้
ANGPTL3 ยับยั้งไลโปโปรตีนไลเปสและเอนโดซีเพียส รวมถึงการดูดซึมไลโปโปรตีนที่อุดมไปด้วยไตรกลีเซอไรด์ที่ตับ ผู้ที่มี ANGPTL3 ที่ถูกทำให้ไม่ทำงานจะมีระดับไตรกลีเซอไรด์ คอเลสเตอรอล LDL คอเลสเตอรอลไลโปโปรตีนความหนาแน่นสูง (HDL) และคอเลสเตอรอลที่ไม่ใช่ HDL ต่ำกว่า รวมถึงมีความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจและหลอดเลือดแข็งน้อยกว่า zodasiran เป็นยา RNA ขนาดเล็กที่รบกวน (RNAi) ซึ่งมีเป้าหมายที่การแสดงออกของ ANGPTL3 ในตับ

ภาวะไขมันในเลือดสูงแบบผสม หมายถึง ระดับคอเลสเตอรอลชนิดไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำ (LDL-C) และไลโปโปรตีนชนิดไตรกลีเซอไรด์สูง ไลโปโปรตีนชนิดไตรกลีเซอไรด์สูง (รวมถึงไคโลไมครอน ไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำมาก (VLDL) และคอเลสเตอรอลตกค้าง) มีบทบาทสำคัญในการพัฒนาของโรคหลอดเลือดแดงแข็ง ยังไม่มีวิธีการรักษาที่มีประสิทธิภาพสำหรับภาวะไขมันในเลือดสูงแบบผสม
เป็นที่ทราบกันดีว่ายาลดระดับไตรกลีเซอไรด์ (TG) สามารถลดระดับไตรกลีเซอไรด์ (TG) ได้ แต่การลดระดับนี้ยังมีข้อจำกัด ขณะเดียวกัน ยาลดระดับไตรกลีเซอไรด์ (TG) รวมถึงยา Bates (เช่น กรดอะซิติกไอโคซาเพนทาอีโนอิก ฯลฯ) ก็ไม่มีผลอย่างมีนัยสำคัญต่อความเสี่ยงของโรคหลอดเลือดแดงแข็งที่เกิดจากระดับคอเลสเตอรอลคงเหลือที่สูง นอกจากนี้ การศึกษาก่อนหน้านี้ในผู้ป่วยที่รับประทานยาสแตตินอยู่แล้วยังแสดงให้เห็นว่ายาลดระดับไตรกลีเซอไรด์แบบผสมไม่ได้ช่วยลดความเสี่ยงของการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจ ปัจจัยเหล่านี้ทำให้การรักษาภาวะไขมันในเลือดสูงแบบผสมเป็นเรื่องยากมาก
ANGPTL3 (angiopoietin-like protein 3) ควบคุมการเผาผลาญไขมันและไลโปโปรตีน รวมถึงไตรกลีเซอไรด์และคอเลสเตอรอลไลโปโปรตีนชนิดไม่หนาแน่น (HDL-C) โดยการยับยั้งการดูดซึมไลโปโปรตีนไลเปส เอนโดซีเพียส และไลโปโปรตีนชนิดความหนาแน่นต่ำ (LDL) ของตัวรับที่ขึ้นอยู่กับตัวรับไลโปโปรตีนชนิดความหนาแน่นต่ำ (LDL) แบบกลับคืนได้ พบว่าการยับยั้งการทำงานของ ANGPTL3 นำไปสู่การเพิ่มขึ้นของกิจกรรมไลโปโปรตีนไลเปสและเอนโดซีเพียส ซึ่งส่งผลให้ระดับไลโปโปรตีนในพลาสมาต่ำในกรณีส่วนใหญ่ ซึ่งรวมถึงไลโปโปรตีนที่อุดมด้วยไตรกลีเซอไรด์ (เช่น ไคโลไมครอน คอเลสเตอรอลตกค้าง VLDL ไลโปโปรตีนความหนาแน่นปานกลาง [IDL]), LDL ไลโปโปรตีนความหนาแน่นสูง (HDL), ไลโปโปรตีน (a) และส่วนประกอบของคอเลสเตอรอล ผู้ที่มียีนเฮเทอโรไซกัสที่เป็นโรคนี้มีความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดแดงแข็งลดลงประมาณ 40% และไม่พบลักษณะทางคลินิกที่ไม่พึงประสงค์ ANGPTL3 มีการแสดงออกในตับ และการบำบัดด้วยการยับยั้งยีนที่กำหนดเป้าหมาย mRNA ของยีน ซึ่งรู้จักกันในชื่อยา small interfering RNA (siRNA) ถือเป็นการรักษาแบบผสมผสานที่มีแนวโน้มดีสำหรับภาวะไขมันในเลือดสูง
เมื่อวันที่ 12 กันยายน 2567 วารสารการแพทย์นิวอิงแลนด์ (NEJM) ได้ตีพิมพ์ผลการศึกษา ARCHES 2 ซึ่งยืนยันว่ายา zodasiran ซึ่งเป็น siRNA สามารถลดระดับไตรกลีเซอไรด์ในเลือดในผู้ป่วยโรคไขมันในเลือดสูงชนิดผสมได้อย่างมีนัยสำคัญ [1] ARCHES-2 เป็นการทดลองแบบอำพรางสองฝ่าย ควบคุมด้วยยาหลอก และสำรวจช่วงขนาดยาในระยะที่ 2b ผู้ป่วยโรคไขมันในเลือดสูงชนิดผสมจำนวน 204 ราย (ระดับไตรกลีเซอไรด์ในเลือดขณะอดอาหาร 150-499 มก./ดล. ระดับ LDL-C ³70 มก./ดล. หรือระดับที่ไม่ใช่ HDL-C ³100 มก./ดล.) ได้รับการคัดเลือกเข้าร่วมการศึกษา ผู้ป่วยถูกแบ่งออกเป็นกลุ่มที่ได้รับ zodasiran 50 มก. กลุ่มที่ได้รับ 100 มก. กลุ่มที่ได้รับ 200 มก. และกลุ่มที่ได้รับยาหลอก ผู้ป่วยได้รับการฉีดเข้าใต้ผิวหนังในสัปดาห์ที่ 1 และ 12 และได้รับยาป้องกันต่อเนื่องจนถึงสัปดาห์ที่ 36
จุดสิ้นสุดหลักคือการเปลี่ยนแปลงเปอร์เซ็นต์ของระดับไตรกลีเซอไรด์ (TG) จากระดับพื้นฐานถึงสัปดาห์ที่ 24 การศึกษาพบว่าภายในสัปดาห์ที่ 24 ระดับไตรกลีเซอไรด์ในกลุ่มที่ได้รับโซดาซิแรนลดลงอย่างมีนัยสำคัญตามขนาดยา (ระดับไตรกลีเซอไรด์ในแต่ละกลุ่มลดลง 51, 57 และ 63 เปอร์เซ็นต์ ตามลำดับ เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้รับยาหลอก) (P<0.001 สำหรับการเปรียบเทียบทั้งหมด) ANGPTL3 ยังลดลง 54 เปอร์เซ็นต์ 70 เปอร์เซ็นต์ และ 74 เปอร์เซ็นต์ ตามลำดับ ระดับ Non-HDL-C ลดลง 29 เปอร์เซ็นต์ 29 เปอร์เซ็นต์ และ 36 เปอร์เซ็นต์ ระดับอะพอลิโปโปรตีนบีลดลง 19 เปอร์เซ็นต์ 15 เปอร์เซ็นต์ และ 22 เปอร์เซ็นต์ และระดับ LDL-C ลดลง 16 เปอร์เซ็นต์ 14 เปอร์เซ็นต์ และ 20 เปอร์เซ็นต์ ตามลำดับ และผลลัพธ์เหล่านี้ยังคงอยู่จนถึงสัปดาห์ที่ 36 ในสัปดาห์ที่ 24 โซดาซิแรน
ในผู้ป่วยร้อยละ 88 ในกลุ่ม 200 มก. พบว่าระดับน้ำตาลในเลือดขณะอดอาหารลดลงสู่ระดับปกติ

ลูกศรสีแดงในวันที่ 1 และ 12 แสดงถึงการให้ยาโซดาซิรานหรือยาหลอก

ระดับ TG ขณะอดอาหารลดลงสู่ระดับปกติในสัปดาห์ที่ 24 (150
มก./ดล. หรือน้อยกว่า)
เสาแต่ละต้นแสดงถึงผู้ป่วยหนึ่งราย

การศึกษายังพบว่าโซทาซิแรนมีความปลอดภัยในทุกกลุ่มยา โดยมีผู้ป่วยเพียง 2 รายที่หยุดการศึกษาเนื่องจากอาการไม่พึงประสงค์ (1 รายในกลุ่มยาหลอก และ 1 รายในกลุ่มยาโซทาซิแรนขนาด 100 มิลลิกรัม) อาการไม่พึงประสงค์ร้ายแรงทั้งหมดในกลุ่มยาโซทาซิแรนหายเป็นปกติเมื่อสิ้นสุดการศึกษา และมีผู้เสียชีวิต 1 รายในกลุ่มยาหลอก อาการไม่พึงประสงค์เพียงอย่างเดียวที่น่ากังวลคือระดับ HBA1c ในกลุ่มยาโซทาซิแรนขนาด 200 มิลลิกรัม เพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับกลุ่มยาหลอก (ค่าเฉลี่ยการเปลี่ยนแปลงจากพื้นฐานถึงสัปดาห์ที่ 24 [±ค่าเบี่ยงเบนมาตรฐาน] 0.38±0.66% เทียบกับ -0.03±0.88% ในผู้ป่วยที่มีโรคเบาหวานอยู่ก่อน) ส่วนผู้ป่วยที่ไม่เป็นโรคเบาหวานมีค่าเฉลี่ย 0.12±0.19% เทียบกับ -0.03±0.19%)
โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ผู้ป่วยเกือบทั้งหมดในการศึกษา (96%) ได้รับการรักษาด้วยยาสแตติน (37% เป็นยาสแตตินขนาดสูง) 1% ได้รับการรักษาด้วยเอนไซม์แปลงโปรโปรตีนซับทิไลซิน 9 อินฮิบิเตอร์ (PCSK9i) และ 21% ได้รับการรักษาด้วยไฟเบรต ดังนั้น การเพิ่มโซดาซิแรนตามสูตรการรักษาแบบเดิมในปัจจุบันยังคงให้ผลในการลดไขมันในเลือดได้อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งเป็นสูตรการรักษาใหม่สำหรับการรักษาภาวะไขมันในเลือดสูงแบบผสมในอนาคต
ในสัปดาห์ที่ 24 การใช้ยาโซทาซิแรนขนาดสูงสุด 200 มิลลิกรัมในการศึกษานี้ช่วยลดระดับคอเลสเตอรอลตกค้างได้ 34.4 มิลลิกรัม/เดซิลิตร เมื่อเทียบกับยาหลอก จากแบบจำลองปัจจุบัน คาดว่าการลดระดับคอเลสเตอรอลนี้จะช่วยลดอาการไม่พึงประสงค์ที่สำคัญของหัวใจได้ 20 เปอร์เซ็นต์ โซทาซิแรนมีศักยภาพที่จะใช้เป็นยาเดี่ยวสำหรับส่วนประกอบของไลโปโปรตีนทั้งหมด เพื่อลดความเสี่ยงของการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจในผู้ป่วย ดังนั้น จึงจำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อประเมินศักยภาพของยานี้ในการลดความเสี่ยงของโรคหลอดเลือดแดงแข็ง
การศึกษา MUIR ระยะ 2b แบบอำพรางสองฝ่าย แบบสุ่ม มีกลุ่มควบคุมด้วยยาหลอก ซึ่งตีพิมพ์ในวารสาร NEJM พร้อมกัน ได้ใช้ยา siRNA อีกชนิดหนึ่ง คือ plozasiran ในการรักษาภาวะไขมันในเลือดสูงแบบผสม [2] plozasiran ถูกออกแบบมาเพื่อลดการแสดงออกของ APOC3 ซึ่งเป็นยีนที่ควบคุมอะพอลิโปโปรตีน C3 (APOC3) ซึ่งเป็นตัวควบคุมการเผาผลาญของ TG ในตับ ซึ่งจะช่วยลดระดับ TG และคอเลสเตอรอลตกค้าง การลดลงของ TG และระดับคอเลสเตอรอลตกค้างที่สังเกตได้ในการศึกษานี้คล้ายคลึงกับที่พบในการศึกษา ARCHES-2 ดังนั้นจึงคาดการณ์ว่าในผู้ป่วยที่มีภาวะไขมันในเลือดสูงแบบผสม ยาทั้งสองชนิดมีผลคล้ายคลึงกันในการลดระดับไลโปโปรตีนที่อุดมด้วยไตรกลีเซอไรด์และคอเลสเตอรอลตกค้าง
ผลการศึกษา siRNA ทั้งสองครั้งแสดงให้เห็นว่านี่เป็นกลุ่มยาที่มีแนวโน้มดีมากที่จะนำเสนอทางเลือกใหม่ในการรักษาภาวะไขมันในเลือดสูงแบบผสมและปรับปรุงผลลัพธ์ทางหลอดเลือดและหัวใจในผู้ป่วย