ข่าว

วันนี้ เซโนเทเวียร์ ยาโมเลกุลขนาดเล็กควบคุมด้วยยาหลอกที่จีนพัฒนาขึ้นเอง ได้เข้าร่วมคณะกรรมการ NEJM> งานวิจัยนี้เผยแพร่หลังจากการระบาดใหญ่ของโควิด-19 สิ้นสุดลง และการระบาดได้เข้าสู่ภาวะปกติใหม่ เผยให้เห็นกระบวนการวิจัยทางคลินิกที่ซับซ้อนของยาที่เปิดตัวในช่วงการระบาดใหญ่ และมอบประสบการณ์ที่ดีสำหรับการอนุมัติฉุกเฉินสำหรับการระบาดของโรคติดเชื้อชนิดใหม่ในเวลาต่อมา

อาการป่วยที่เกิดจากการติดเชื้อไวรัสทางเดินหายใจมีหลากหลายรูปแบบ ตั้งแต่การติดเชื้อที่ไม่มีอาการ การติดเชื้อที่มีอาการ (อาการเล็กน้อยถึงปานกลางโดยไม่ต้องเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล) การติดเชื้อรุนแรง (ต้องเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล) และการเสียชีวิต คงจะดีไม่น้อยหากสามารถรวมการสังเกตทางคลินิกเหล่านี้ไว้ในการทดลองทางคลินิกเพื่อประเมินประโยชน์ของยาต้านไวรัสได้ แต่สำหรับสายพันธุ์ที่มีความรุนแรงลดลงในช่วงการระบาดใหญ่ การเลือกเป้าหมายทางคลินิกหลักและประเมินประสิทธิภาพของยาต้านไวรัสอย่างเป็นกลางจึงเป็นสิ่งสำคัญอย่างยิ่ง

วัตถุประสงค์ของการวิจัยยาต้านไวรัสสามารถแบ่งคร่าวๆ ได้เป็น การลดอัตราการเสียชีวิต การส่งเสริมการบรรเทาอาการรุนแรง การลดความรุนแรงของโรค การลดระยะเวลาการมีอาการ และการป้องกันการติดเชื้อ ในแต่ละระยะของการระบาด จุดสิ้นสุดทางคลินิกที่เลือกมักจะแตกต่างกันอย่างมาก ปัจจุบัน ยังไม่มียาต้านไวรัสโควิด-19 ตัวใดที่แสดงให้เห็นว่ามีประสิทธิภาพในการลดอัตราการเสียชีวิตและส่งเสริมการบรรเทาอาการอย่างรุนแรง

สำหรับยาต้านไวรัสสำหรับการติดเชื้อโควิด-19 นีมาทาเวียร์/ริโทนาเวียร์ได้ทำการทดลองทางคลินิก EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) และ EPIC-PEP (NCT05047601) ตามลำดับ โดยมีเป้าหมายสามประการคือการลดความรุนแรงของโรค ลดระยะเวลาของอาการ และป้องกันการติดเชื้อ มีเพียงการทดลอง EPIC-HR เท่านั้นที่แสดงให้เห็นว่านีมาทาเวียร์/ริโทนาเวียร์สามารถลดความรุนแรงของโรคได้ และไม่พบผลลัพธ์เชิงบวกสำหรับสองผลลัพธ์หลัง

ด้วยการเปลี่ยนแปลงสายพันธุ์ของการระบาดของโควิด-19 ให้เป็นโอไมครอน และอัตราการฉีดวัคซีนที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ อุบัติการณ์การถ่ายโอนน้ำหนักในกลุ่มเสี่ยงสูงจึงลดลงอย่างมีนัยสำคัญ และเป็นการยากที่จะได้ผลลัพธ์เชิงบวกโดยใช้รูปแบบการทดลองที่คล้ายกับ EPIC-HR โดยใช้การถ่ายโอนน้ำหนักเป็นจุดสิ้นสุด ตัวอย่างเช่น NEJM ได้ตีพิมพ์ผลการศึกษาเปรียบเทียบ VV116 กับ Nematavir/Ritonavir [2] ซึ่งแสดงให้เห็นว่า VV116 ไม่ได้แย่ไปกว่า Ritonavir/Ritonavir ในแง่ของระยะเวลาในการฟื้นตัวทางคลินิกอย่างยั่งยืนในผู้ใหญ่ที่มีอาการโควิด-19 ระดับอ่อนถึงปานกลางที่มีความเสี่ยงต่อการลุกลาม อย่างไรก็ตาม การทดลองทางคลินิกครั้งแรกของ VV116 ใช้การย้อนกลับน้ำหนักเป็นจุดสิ้นสุดของการศึกษา และด้วยวิวัฒนาการอย่างรวดเร็วของการระบาด ทำให้การสังเกตจำนวนเหตุการณ์ที่คาดการณ์ไว้เป็นเรื่องยาก การศึกษาเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าวิธีการประเมินประสิทธิผลทางคลินิกของยาใหม่และจุดสิ้นสุดหลักใดที่ควรใช้เป็นเกณฑ์ในการประเมินประสิทธิผลได้กลายเป็นปัญหาการวิจัยทางคลินิกที่สำคัญในกรณีที่โรคพัฒนาอย่างรวดเร็ว โดยเฉพาะอัตราการแปลงน้ำหนักที่ลดลงอย่างรวดเร็ว

การทดลอง Nematavir/Ritonavir EPIC-SR ซึ่งใช้ระยะเวลาที่อาการหายเป็นปกติของโควิด-19 จำนวน 14 อาการ พบว่าผลการทดลองเป็นลบเช่นกัน เราสามารถตั้งสมมติฐานได้ 3 ประการ คือ 1. เกณฑ์ประสิทธิผลมีความน่าเชื่อถือ ซึ่งหมายความว่า nematavir ไม่ได้ผลในการบรรเทาอาการทางคลินิกของโควิด-19; 2. ยามีประสิทธิภาพ แต่มาตรฐานประสิทธิผลไม่น่าเชื่อถือ; 3. มาตรฐานประสิทธิผลไม่น่าเชื่อถือ และยาไม่ได้ผลในข้อบ่งใช้นี้

ในขณะที่ยาต้านไวรัสโควิด-19 ที่เป็นนวัตกรรมใหม่ของจีนกำลังเคลื่อนตัวจากห้องปฏิบัติการไปสู่ขั้นตอนการทดลองทางคลินิก เราต้องเผชิญกับปัญหาสำคัญ นั่นคือการขาดเกณฑ์การประเมินประสิทธิผลทางคลินิก เป็นที่ทราบกันดีว่าทุกแง่มุมสำคัญของการออกแบบการทดลองทางคลินิกล้วนถูกต้อง และเป็นไปได้ที่จะพิสูจน์ประสิทธิผลของยาได้ การคิดเกี่ยวกับผลลัพธ์เชิงลบเหล่านี้เป็นตัวกำหนดว่ายานวัตกรรมใหม่ของจีนจะประสบความสำเร็จหรือไม่

หากระยะเวลาที่อาการโควิด-19 หายไปไม่ใช่จุดสิ้นสุดที่เหมาะสมสำหรับการประเมินยาต้านไวรัส SARS-CoV-2 นั่นหมายความว่ายานวัตกรรมอิสระของจีนจะต้องประเมินและลดน้ำหนักเพื่อพิสูจน์ประสิทธิภาพต่อไป และเส้นทางการวิจัยและพัฒนานี้จะเสร็จสมบูรณ์หลังจากที่การระบาดใหญ่ทำให้การติดเชื้อทั่วโลกสิ้นสุดลงอย่างรวดเร็วและภูมิคุ้มกันหมู่เริ่มก่อตัวขึ้นอย่างค่อยเป็นค่อยไป ช่วงเวลาแห่งการบรรลุเป้าหมายการวิจัยทางคลินิกที่มีน้ำหนักเบาเป็นจุดสิ้นสุดหลักกำลังใกล้เข้ามา

เมื่อวันที่ 18 มกราคม 2566 การทดลองทางคลินิกระยะที่ 2-3 เกี่ยวกับการรักษาการติดเชื้อไวรัสโคโรนาสายพันธุ์ใหม่ชนิดรุนแรงระดับอ่อนถึงปานกลางด้วยยาเซโนเทเวียร์ ซึ่งดำเนินการโดย Cao Bin และคณะ ได้รับการตีพิมพ์ในวารสาร New England Journal of Medicine (NEJM) [3] งานวิจัยของพวกเขาแสดงให้เห็นถึงภูมิปัญญาในการเอาชนะการขาดเกณฑ์ในการประเมินประสิทธิภาพของยาต้านไวรัสโควิด-19 ในการทดลองทางคลินิก

การทดลองทางคลินิกนี้ได้รับการจดทะเบียนบนเว็บไซต์ clinicaltrials.gov เมื่อวันที่ 8 สิงหาคม 2564 (NCT05506176) ถือเป็นการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 ที่มีการควบคุมด้วยยาหลอกครั้งแรกของยาต้านโควิด-19 นวัตกรรมใหม่ของจีน ในการทดลองระยะที่ 2-3 นี้ ผู้ป่วยโควิด-19 ระดับอ่อนถึงปานกลางภายใน 3 วันหลังเริ่มมีอาการ ได้รับการสุ่มตัวอย่างแบบ 1:1 ให้รับประทานเซโนโทเวียร์/ริโทนาเวียร์ (750 มก./100 มก.) วันละสองครั้ง หรือรับประทานยาหลอกเป็นเวลา 5 วัน จุดสิ้นสุดของประสิทธิผลหลักคือระยะเวลาที่อาการหลักทั้ง 11 อาการหายไปอย่างต่อเนื่อง กล่าวคือ อาการจะหายเป็นปกติเป็นเวลา 2 วันโดยไม่มีอาการกำเริบอีก

จากบทความนี้ เราพบจุดสิ้นสุดใหม่สำหรับ "อาการหลัก 11 อย่าง" ของโรคไม่รุนแรง นักวิจัยไม่ได้ใช้อาการโควิด-19 ทั้ง 14 อย่างของการทดลองทางคลินิก EPIC-SR และไม่ได้ใช้การถ่ายโอนน้ำหนักเป็นจุดสิ้นสุดหลัก

มีผู้ป่วยเข้าร่วมการศึกษาทั้งหมด 1,208 ราย โดย 603 รายอยู่ในกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วยเซโนเทเวียร์ และ 605 รายอยู่ในกลุ่มที่ได้รับยาหลอก ผลการศึกษาแสดงให้เห็นว่าในกลุ่มผู้ป่วย MIT-1 ที่ได้รับการรักษาด้วยยาภายใน 72 ชั่วโมงหลังเริ่มมีอาการ ระยะเวลาการหายของอาการโควิด-19 ในกลุ่มที่ได้รับเซโนเทเวียร์สั้นกว่ากลุ่มที่ได้รับยาหลอกอย่างมีนัยสำคัญ (180.1 ชั่วโมง [ช่วงความเชื่อมั่น 95%, 162.1-201.6] เทียบกับ 216.0 ชั่วโมง [ช่วงความเชื่อมั่น 95%, 203.4-228.1]; ค่ามัธยฐานของความแตกต่างคือ -35.8 ชั่วโมง [ช่วงความเชื่อมั่น 95%, -60.1 ถึง -12.4]; P=0.006) ในวันที่ 5 ของการลงทะเบียน พบว่าปริมาณไวรัสลดลงจากระดับเริ่มต้นมากกว่าในกลุ่มที่ได้รับเซโนเทเวียร์เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้รับยาหลอก (ค่าความแตกต่างเฉลี่ย [±SE], −1.51±0.14 log10 copies /ml; ช่วงความเชื่อมั่น 95%, −1.79 ถึง −1.24) นอกจากนี้ ผลการศึกษาในจุดสิ้นสุดรองทั้งหมดและการวิเคราะห์ประชากรกลุ่มย่อยชี้ให้เห็นว่าเซโนเทเวียร์สามารถลดระยะเวลาของอาการในผู้ป่วยโควิด-19 ได้ ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่าเซโนเทเวียร์มีประโยชน์อย่างมากในข้อบ่งใช้นี้

สิ่งที่มีค่าอย่างยิ่งเกี่ยวกับการศึกษานี้คือการนำเกณฑ์ใหม่ในการประเมินประสิทธิผลมาใช้ จากเอกสารแนบท้ายบทความ จะเห็นได้ว่าผู้เขียนได้ทุ่มเทเวลาอย่างมากในการพิสูจน์ความน่าเชื่อถือของจุดสิ้นสุดประสิทธิผลนี้ ซึ่งรวมถึงความสอดคล้องของการวัดซ้ำของอาการหลัก 11 อาการ และความเชื่อมโยงกับอาการ 14 อาการ ประชากรกลุ่มเปราะบาง โดยเฉพาะผู้ที่มีโรคประจำตัวและผู้ที่มีภาวะอ้วน จะได้รับประโยชน์จากการศึกษานี้มากกว่า สิ่งนี้ยืนยันความน่าเชื่อถือของการศึกษาจากหลายแง่มุม และยังบ่งชี้ว่าเซโนเทเวียร์ได้เปลี่ยนจากคุณค่าทางการวิจัยไปสู่คุณค่าทางคลินิก การเผยแพร่ผลการศึกษานี้ทำให้เราได้เห็นความสำเร็จของนักวิจัยชาวจีนในการแก้ไขปัญหาที่เป็นที่ยอมรับในระดับสากลอย่างสร้างสรรค์ ด้วยการพัฒนายาที่เป็นนวัตกรรมใหม่ในประเทศของเรา เราจะต้องเผชิญกับปัญหาการออกแบบการทดลองทางคลินิกที่คล้ายคลึงกันมากขึ้นอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้ ซึ่งจำเป็นต้องได้รับการแก้ไขในอนาคต