ข่าว

ภูมิคุ้มกันบำบัดได้นำมาซึ่งการเปลี่ยนแปลงครั้งสำคัญในการรักษาเนื้องอกมะเร็ง แต่ก็ยังมีผู้ป่วยบางรายที่ไม่ได้รับประโยชน์ ดังนั้นจึงมีความจำเป็นอย่างเร่งด่วนในการประยุกต์ใช้ทางคลินิกเพื่อคาดการณ์ประสิทธิภาพของภูมิคุ้มกันบำบัด เพื่อให้เกิดประสิทธิภาพสูงสุดและหลีกเลี่ยงความเป็นพิษที่ไม่จำเป็น

ไบโอมาร์กเกอร์ที่ได้รับการรับรองจาก FDA

การแสดงออกของ PD-L1 การประเมินระดับการแสดงออกของ PD-L1 โดยวิธีอิมมูโนฮิสโตเคมี (IHC) จะให้ค่าคะแนนสัดส่วนของเนื้องอก (TPS) ซึ่งเป็นเปอร์เซ็นต์ของเซลล์เนื้องอกที่ย้อมด้วยเมมเบรนบางส่วนหรือทั้งหมด ในระดับความเข้มข้นใดๆ ก็ได้ในเซลล์เนื้องอกที่รอดชีวิต ในการทดลองทางคลินิก การทดสอบนี้ใช้เป็นการทดสอบวินิจฉัยเสริมสำหรับการรักษามะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กระยะลุกลาม (NSCLC) ด้วยเพมโบรลิซูแมบ หากค่า TPS ของกลุ่มตัวอย่างมีค่า ≥ 1% จะพิจารณาการแสดงออกของ PD-L1 หากค่า TPS ≥ 50% บ่งชี้ว่ามีการแสดงออกของ PD-L1 สูง ในการทดลองระยะที่ 1 ระยะเริ่มต้น (KEYNOTE-001) อัตราการตอบสนองของผู้ป่วยในกลุ่มย่อย PD-L1 TPS>50% ที่ใช้เพมโบรลิซูแมบอยู่ที่ 45.2% ในขณะที่อัตราการตอบสนองของผู้ป่วยทุกรายที่ได้รับการรักษาด้วยยาต้านจุดตรวจภูมิคุ้มกัน (ICI) นี้คือ 19.4% โดยไม่คำนึงถึงค่า TPS การทดลองในระยะ 2/3 ที่ตามมา (KEYNOTE-024) ได้สุ่มมอบหมายผู้ป่วยที่มี PD-L1 TPS>50% ให้ได้รับ pembrolizumab และเคมีบำบัดมาตรฐาน และผลลัพธ์แสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงอย่างมีนัยสำคัญในอัตราการรอดชีวิตโดยรวม (OS) ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย pembrolizumab

อย่างไรก็ตาม การประยุกต์ใช้ PD-L1 ในการทำนายการตอบสนองของ ICI นั้นถูกจำกัดด้วยปัจจัยหลายประการ ประการแรก เกณฑ์ที่เหมาะสมสำหรับมะเร็งแต่ละชนิดนั้นแตกต่างกันไป ตัวอย่างเช่น สามารถใช้ Pabolizumab ได้เมื่อการแสดงออกของ PD-L1 ในเนื้องอกของผู้ป่วยมะเร็งกระเพาะอาหาร มะเร็งหลอดอาหาร มะเร็งกระเพาะปัสสาวะ และมะเร็งปอด อยู่ที่ 1%, 10% และ 50% ตามลำดับ ประการที่สอง การประเมินจำนวนเซลล์ของการแสดงออกของ PD-L1 จะแตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับชนิดของมะเร็ง ตัวอย่างเช่น การรักษามะเร็งชนิด squamous cell carcinoma ที่กลับมาเป็นซ้ำหรือแพร่กระจายบริเวณศีรษะและลำคอ อาจเลือกใช้วิธีการทดสอบอื่นที่ได้รับการรับรองจากองค์การอาหารและยา (FDA) คือ Comprehensive Positive Score (CPS) ประการที่สาม แทบไม่มีความสัมพันธ์ระหว่างการแสดงออกของ PD-L1 ในมะเร็งชนิดต่างๆ กับการตอบสนองของ ICI ซึ่งบ่งชี้ว่าภูมิหลังของเนื้องอกอาจเป็นปัจจัยสำคัญในการทำนายไบโอมาร์กเกอร์ของ ICI ตัวอย่างเช่น จากผลการทดสอบ CheckMate-067 ค่าการทำนายเชิงลบของการแสดงออกของ PD-L1 ในมะเร็งเมลาโนมาอยู่ที่เพียง 45% เท่านั้น นอกจากนี้ การศึกษาหลายชิ้นยังพบว่าการแสดงออกของ PD-L1 มีความไม่สอดคล้องกันในรอยโรคเนื้องอกที่แตกต่างกันในผู้ป่วยรายเดียว แม้จะอยู่ในเนื้องอกเดียวกันก็ตาม สรุปได้ว่า แม้ว่าการทดลองทางคลินิกเบื้องต้นของ NSCLC จะกระตุ้นให้เกิดการวิจัยเกี่ยวกับการแสดงออกของ PD-L1 ในฐานะไบโอมาร์กเกอร์ที่สามารถทำนายได้ แต่ประโยชน์ทางคลินิกของ PD-L1 ในมะเร็งชนิดต่างๆ ยังคงไม่ชัดเจน

ภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอก ภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอก (Tumor Mutation Burden: TMB) ถูกนำมาใช้เป็นตัวบ่งชี้ทางเลือกของภูมิคุ้มกันของเนื้องอก จากผลการทดลองทางคลินิกของ KEYNOTE-158 พบว่าในบรรดาเนื้องอกแข็งระยะลุกลาม 10 ชนิดที่ได้รับการรักษาด้วยเพมโบรลิซูแมบ ผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์อย่างน้อย 10 ครั้งต่อเมกะเบส (TMB สูง) มีอัตราการตอบสนองสูงกว่าผู้ที่มี TMB ต่ำ ที่น่าสังเกตคือในการศึกษานี้ TMB เป็นตัวทำนายภาวะ PFS แต่ไม่สามารถทำนายอัตราการรอดชีวิตโดยรวมได้

การตอบสนองของภูมิคุ้มกันบำบัดส่วนใหญ่ขับเคลื่อนโดยการจดจำแอนติเจนใหม่ของเซลล์ที ความสามารถในการกระตุ้นภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับ TMB ที่สูงขึ้นยังขึ้นอยู่กับปัจจัยหลายประการ รวมถึงนีโอแอนติเจนของเนื้องอกที่เนื้องอกแสดงออกมา ระบบภูมิคุ้มกันจดจำนีโอแอนติเจนของเนื้องอก ความสามารถของโฮสต์ในการเริ่มต้นการตอบสนองที่จำเพาะต่อแอนติเจน ตัวอย่างเช่น ข้อมูลชี้ให้เห็นว่าเนื้องอกที่มีการแทรกซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกันบางชนิดสูงสุดอาจมีการเพิ่มจำนวนโคลนทีเซลล์ควบคุมแบบยับยั้ง (Treg) นอกจากนี้ ช่วงของ TMB อาจแตกต่างจากศักยภาพของนีโอแอนติเจนของ TMB เนื่องจากตำแหน่งที่แน่นอนของการกลายพันธุ์ก็มีบทบาทสำคัญเช่นกัน การกลายพันธุ์ที่เป็นตัวกลางในเส้นทางการนำเสนอแอนติเจนที่แตกต่างกันอาจส่งผลต่อการนำเสนอ (หรือไม่นำเสนอ) ของแอนติเจนใหม่ต่อระบบภูมิคุ้มกัน ซึ่งบ่งชี้ว่าลักษณะเฉพาะและลักษณะทางภูมิคุ้มกันของเนื้องอกต้องสอดคล้องกันเพื่อให้เกิดการตอบสนอง ICI ที่เหมาะสมที่สุด

ปัจจุบัน TMB วัดผลโดยใช้การหาลำดับเบสรุ่นถัดไป (NGS) ซึ่งอาจแตกต่างกันไปตามสถาบันต่างๆ (ภายใน) หรือแพลตฟอร์มเชิงพาณิชย์ที่ใช้ NGS ประกอบด้วยการหาลำดับเบสเอกโซมทั้งหมด (WES) การหาลำดับเบสจีโนมทั้งหมด และการหาลำดับเบสแบบกำหนดเป้าหมาย ซึ่งสามารถหาได้จากเนื้อเยื่อเนื้องอกและดีเอ็นเอของเนื้องอกในกระแสเลือด (ctDNA) ที่น่าสังเกตคือเนื้องอกแต่ละชนิดมีระดับ TMB ที่หลากหลาย โดยเนื้องอกที่กระตุ้นภูมิคุ้มกัน เช่น มะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมา มะเร็งปอดชนิดเซลล์เดียว (NSCLC) และมะเร็งเซลล์สความัส (Squamous cell carcinoma) จะมีระดับ TMB สูงสุด ในทำนองเดียวกัน วิธีการตรวจหาที่ออกแบบมาสำหรับเนื้องอกแต่ละชนิดมีค่า TMB เกณฑ์ที่แตกต่างกัน ในการศึกษามะเร็งปอดชนิดเซลล์เดียว (NSCLC) มะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมา มะเร็งเยื่อบุผิวทางเดินปัสสาวะ และมะเร็งปอดชนิดเซลล์เล็ก วิธีการตรวจหาเหล่านี้ใช้วิธีการวิเคราะห์ที่แตกต่างกัน (เช่น การตรวจหา WES หรือ PCR สำหรับจำนวนยีนที่เกี่ยวข้องที่เฉพาะเจาะจง) และเกณฑ์ (TMB สูงหรือ TMB ต่ำ)

ไมโครแซทเทลไลต์มีความไม่เสถียรสูง ไมโครแซทเทลไลต์ที่มีความไม่เสถียรสูง (MSI-H) ซึ่งเป็นไบโอมาร์กเกอร์สำหรับมะเร็งตับอ่อน (pan cancer biomarker) สำหรับการตอบสนองต่อ ICI มีประสิทธิภาพดีเยี่ยมในการทำนายประสิทธิภาพของ ICI ในมะเร็งหลายชนิด MSI-H เป็นผลมาจากข้อบกพร่องในการซ่อมแซมที่ไม่ตรงกัน (dMMR) ซึ่งนำไปสู่อัตราการกลายพันธุ์ที่สูง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในบริเวณไมโครแซทเทลไลต์ ส่งผลให้เกิดการสร้างแอนติเจนใหม่จำนวนมาก และในที่สุดก็กระตุ้นให้เกิดการตอบสนองของภูมิคุ้มกันแบบโคลน เนื่องจากภาระการกลายพันธุ์สูงที่เกิดจาก dMMR เนื้องอก MSI-H จึงถือได้ว่าเป็นเนื้องอกที่มีภาระการกลายพันธุ์สูง (TMB) ชนิดหนึ่ง จากผลการทดลองทางคลินิกของ KEYNOTE-164 และ KEYNOTE-158 สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา (FDA) ได้อนุมัติให้ใช้ยาเพมโบรลิซูแมบ (pembrolizumab) สำหรับการรักษาเนื้องอก MSI-H หรือ dMMR ยานี้เป็นหนึ่งในยารักษามะเร็งตับอ่อนตัวแรกๆ ที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA โดยพิจารณาจากชีววิทยาของเนื้องอกมากกว่าเนื้อเยื่อวิทยา

แม้จะประสบความสำเร็จอย่างมาก แต่ก็ยังมีประเด็นที่ต้องตระหนักเมื่อใช้สถานะ MSI ตัวอย่างเช่น ผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักชนิด dMMR มากถึง 50% ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วย ICI ซึ่งเน้นย้ำถึงความสำคัญของคุณสมบัติอื่นๆ ในการคาดการณ์การตอบสนอง คุณสมบัติภายในอื่นๆ ของเนื้องอกที่ไม่สามารถประเมินได้ด้วยแพลตฟอร์มการตรวจจับในปัจจุบันอาจเป็นปัจจัยร่วม ตัวอย่างเช่น มีรายงานว่าผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัสหน่วยย่อยเร่งปฏิกิริยาสำคัญของพอลิเมอเรสเดลตา (POLD) หรือพอลิเมอเรส ε (POLE) ในบริเวณดีเอ็นเอ ขาดความแม่นยำในการจำลองแบบและแสดงฟีโนไทป์ "super mutation" ในเนื้องอก เนื้องอกเหล่านี้บางส่วนมีความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลต์เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ (จึงจัดอยู่ในกลุ่ม MSI-H) แต่โปรตีนซ่อมแซมความไม่ตรงกันไม่ได้ขาดหายไป (ดังนั้นจึงไม่ใช่ dMMR)

นอกจากนี้ เช่นเดียวกับ TMB, MSI-H ยังได้รับผลกระทบจากแอนติเจนชนิดใหม่ที่เกิดจากความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลท์ การจดจำแอนติเจนชนิดใหม่โดยโฮสต์ และการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันของโฮสต์ แม้แต่ในเนื้องอกชนิด MSI-H การกลายพันธุ์ของนิวคลีโอไทด์เดี่ยวจำนวนมากก็ถูกระบุว่าเป็นการกลายพันธุ์ของผู้โดยสาร (การกลายพันธุ์ที่ไม่ใช่ไดรเวอร์) ดังนั้น การพึ่งพาเพียงจำนวนไมโครแซทเทลไลท์ที่พบในเนื้องอกจึงไม่เพียงพอ ชนิดของการกลายพันธุ์ที่แท้จริง (ที่ระบุผ่านโปรไฟล์การกลายพันธุ์ที่เฉพาะเจาะจง) สามารถปรับปรุงประสิทธิภาพการทำนายของไบโอมาร์กเกอร์นี้ได้ นอกจากนี้ มีผู้ป่วยมะเร็งเพียงส่วนน้อยเท่านั้นที่เป็นเนื้องอก MSI-H ซึ่งบ่งชี้ถึงความจำเป็นในปัจจุบันสำหรับไบโอมาร์กเกอร์ที่สามารถนำไปใช้ได้อย่างกว้างขวางมากขึ้น ดังนั้น การระบุไบโอมาร์กเกอร์ที่มีประสิทธิภาพอื่นๆ เพื่อทำนายประสิทธิภาพและแนวทางการจัดการผู้ป่วยจึงยังคงเป็นหัวข้อวิจัยที่สำคัญ

การวิจัยไบโอมาร์กเกอร์ตามองค์กร

เนื่องจากกลไกการออกฤทธิ์ของ ICI คือการย้อนกลับการกดภูมิคุ้มกันของเซลล์แทนที่จะมุ่งเป้าไปที่เส้นทางภายในของเซลล์เนื้องอกโดยตรง การวิจัยเพิ่มเติมจึงควรมุ่งเน้นไปที่การวิเคราะห์สภาพแวดล้อมการเจริญเติบโตของเนื้องอกและปฏิสัมพันธ์ระหว่างเซลล์เนื้องอกและเซลล์ภูมิคุ้มกันอย่างเป็นระบบ ซึ่งอาจช่วยอธิบายปัจจัยที่ส่งผลต่อการตอบสนองของ ICI กลุ่มวิจัยหลายกลุ่มได้ศึกษาลักษณะของเนื้องอกหรือภูมิคุ้มกันของเนื้อเยื่อชนิดเฉพาะ เช่น ลักษณะของการกลายพันธุ์ของเนื้องอกและยีนภูมิคุ้มกัน การขาดการนำเสนอแอนติเจนของเนื้องอก หรือศูนย์หรือกลุ่มรวมของภูมิคุ้มกันหลายเซลล์ (เช่น โครงสร้างต่อมน้ำเหลืองตติยภูมิ) ซึ่งสามารถทำนายการตอบสนองต่อภูมิคุ้มกันบำบัดได้

นักวิจัยใช้ NGS เพื่อจัดลำดับเนื้องอก เอกโซมภูมิคุ้มกัน และทรานสคริปโตมของเนื้อเยื่อผู้ป่วยก่อนและหลังการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัด (ICI) และได้ทำการวิเคราะห์ภาพเชิงพื้นที่ การใช้แบบจำลองบูรณาการหลายแบบ ร่วมกับเทคนิคต่างๆ เช่น การจัดลำดับเซลล์เดี่ยวและการสร้างภาพเชิงพื้นที่ หรือแบบจำลองมัลติโอมิกส์ ทำให้ความสามารถในการทำนายผลลัพธ์ของการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัด (ICI) ดีขึ้น นอกจากนี้ วิธีการที่ครอบคลุมสำหรับการประเมินสัญญาณภูมิคุ้มกันของเนื้องอกและลักษณะเฉพาะของเนื้องอกภายในยังแสดงให้เห็นถึงความสามารถในการทำนายที่แข็งแกร่งขึ้น ตัวอย่างเช่น วิธีการจัดลำดับแบบแบตช์ที่ครอบคลุมซึ่งวัดลักษณะเฉพาะของเนื้องอกและภูมิคุ้มกันพร้อมกันนั้นดีกว่าการใช้ตัวแปรวิเคราะห์เพียงตัวเดียว ผลลัพธ์เหล่านี้เน้นย้ำถึงความจำเป็นในการจำลองประสิทธิภาพของ ICI ในลักษณะที่ครอบคลุมมากขึ้น ซึ่งรวมถึงการรวมผลการประเมินความสามารถในการสร้างภูมิคุ้มกันของโฮสต์ ลักษณะเฉพาะของเนื้องอกภายใน และองค์ประกอบภูมิคุ้มกันของเนื้องอก เข้ากับผู้ป่วยแต่ละราย เพื่อทำนายได้ดีขึ้นว่าผู้ป่วยรายใดจะตอบสนองต่อการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัด

ด้วยความซับซ้อนของการนำปัจจัยเนื้องอกและปัจจัยโฮสต์มาใช้ในการวิจัยไบโอมาร์กเกอร์ รวมถึงความจำเป็นในการผสานรวมคุณลักษณะจุลภาคภูมิคุ้มกันในระยะยาว ผู้คนจึงเริ่มศึกษาไบโอมาร์กเกอร์โดยใช้การสร้างแบบจำลองคอมพิวเตอร์และการเรียนรู้ของเครื่อง ปัจจุบัน ความสำเร็จด้านการวิจัยที่ก้าวล้ำได้เกิดขึ้นในสาขานี้ ซึ่งบ่งชี้ถึงอนาคตของการรักษามะเร็งเฉพาะบุคคลด้วยการเรียนรู้ของเครื่อง

ความท้าทายที่ไบโอมาร์กเกอร์บนเนื้อเยื่อต้องเผชิญ

ข้อจำกัดของวิธีการวิเคราะห์ ไบโอมาร์กเกอร์ที่มีความหมายบางชนิดทำงานได้ดีในเนื้องอกบางชนิด แต่ไม่จำเป็นต้องมีประสิทธิภาพในเนื้องอกชนิดอื่น แม้ว่าลักษณะเฉพาะของยีนในเนื้องอกจะมีความสามารถในการทำนายได้ดีกว่า TMB และชนิดอื่นๆ แต่ก็ไม่สามารถใช้ในการวินิจฉัยเนื้องอกได้ทุกชนิด ในการศึกษาที่มุ่งเป้าไปที่ผู้ป่วยมะเร็งปอดชนิดเซลล์ไม่เล็ก (NSCLC) พบว่าลักษณะการกลายพันธุ์ของยีนสามารถทำนายประสิทธิภาพของ ICI ได้ดีกว่า TMB ที่มีค่าสูง (≥ 10) แต่ผู้ป่วยมากกว่าครึ่งไม่สามารถตรวจพบลักษณะการกลายพันธุ์ของยีนได้

ความไม่เหมือนกันของเนื้องอก วิธีการตรวจวิเคราะห์ทางชีวภาพโดยใช้เนื้อเยื่อจะเก็บตัวอย่างจากตำแหน่งเนื้องอกเพียงตำแหน่งเดียว ซึ่งหมายความว่าการประเมินส่วนเฉพาะของเนื้องอกอาจไม่สะท้อนการแสดงออกโดยรวมของเนื้องอกทั้งหมดในผู้ป่วยได้อย่างแม่นยำ ตัวอย่างเช่น การศึกษาพบความไม่เหมือนกันในการแสดงออกของ PD-L1 ระหว่างและภายในเนื้องอก และพบปัญหาที่คล้ายคลึงกันกับเครื่องหมายเนื้อเยื่ออื่นๆ

เนื่องจากความซับซ้อนของระบบชีวภาพ ไบโอมาร์กเกอร์ของเนื้อเยื่อหลายชนิดที่เคยใช้มาก่อนอาจถูกทำให้เรียบง่ายเกินไป นอกจากนี้ เซลล์ในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก (TME) มักเคลื่อนที่ได้ ดังนั้นปฏิกิริยาที่แสดงในการวิเคราะห์เชิงพื้นที่อาจไม่ได้แสดงถึงปฏิกิริยาที่แท้จริงระหว่างเซลล์เนื้องอกและเซลล์ภูมิคุ้มกัน แม้ว่าไบโอมาร์กเกอร์จะสามารถแสดงสภาพแวดล้อมของเนื้องอกทั้งหมด ณ จุดเวลาใดจุดเวลาหนึ่งได้อย่างเหมาะสม แต่เป้าหมายเหล่านี้ยังคงสามารถถูกเหนี่ยวนำและเปลี่ยนแปลงแบบไดนามิกได้ตลอดเวลา ซึ่งบ่งชี้ว่าภาพรวมเพียงภาพเดียว ณ จุดเวลาใดเวลาหนึ่งอาจไม่สามารถแสดงการเปลี่ยนแปลงแบบไดนามิกได้ดีนัก

ความหลากหลายของผู้ป่วย แม้ว่าจะตรวจพบการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับการดื้อยา ICI ที่ทราบแล้ว แต่ผู้ป่วยบางรายที่มีไบโอมาร์กเกอร์ที่บ่งชี้การดื้อยาที่ทราบแล้วอาจยังคงได้รับประโยชน์ ซึ่งอาจเป็นผลมาจากความหลากหลายของโมเลกุลและ/หรือภูมิคุ้มกันภายในเนื้องอกและที่ตำแหน่งต่างๆ ของเนื้องอก ตัวอย่างเช่น การขาด β 2-ไมโครโกลบูลิน (B2M) อาจบ่งชี้ถึงการดื้อยาใหม่หรือที่เกิดขึ้นภายหลัง แต่เนื่องจากความหลากหลายของการขาด B2M ระหว่างบุคคลและภายในเนื้องอก รวมถึงปฏิสัมพันธ์ของกลไกการแทนที่ภูมิคุ้มกันในผู้ป่วยเหล่านี้ การขาด B2M อาจไม่สามารถทำนายการดื้อยาของแต่ละบุคคลได้อย่างชัดเจน ดังนั้น แม้จะมีภาวะขาด B2M ผู้ป่วยก็อาจยังคงได้รับประโยชน์จากการรักษาด้วย ICI

ไบโอมาร์กเกอร์ตามยาวตามองค์กร
การแสดงออกของไบโอมาร์กเกอร์อาจเปลี่ยนแปลงไปตามกาลเวลาและผลกระทบจากการรักษา การประเมินเนื้องอกและภูมิคุ้มกันวิทยาแบบคงที่และแบบเดี่ยวอาจมองข้ามการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ และการเปลี่ยนแปลงของระดับ TME และการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของโฮสต์ก็อาจถูกมองข้ามเช่นกัน การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าการเก็บตัวอย่างก่อนและระหว่างการรักษาสามารถระบุการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับการรักษาด้วย ICI ได้แม่นยำยิ่งขึ้น สิ่งนี้เน้นย้ำถึงความสำคัญของการประเมินไบโอมาร์กเกอร์แบบไดนามิก

ไบโอมาร์กเกอร์จากเลือด
ข้อดีของการวิเคราะห์เลือดอยู่ที่ความสามารถในการประเมินรอยโรคเนื้องอกแต่ละจุดทางชีวภาพ ซึ่งสะท้อนค่าที่อ่านได้โดยเฉลี่ยมากกว่าค่าที่อ่านได้จากตำแหน่งเฉพาะ ทำให้เหมาะอย่างยิ่งสำหรับการประเมินการเปลี่ยนแปลงแบบไดนามิกที่เกี่ยวข้องกับการรักษา ผลการวิจัยจำนวนมากแสดงให้เห็นว่าการใช้ดีเอ็นเอของเนื้องอกในกระแสเลือด (ctDNA) หรือเซลล์เนื้องอกในกระแสเลือด (CTC) เพื่อประเมินโรคที่ตกค้างน้อยที่สุด (MRD) สามารถเป็นแนวทางในการตัดสินใจรักษาได้ แต่การทดสอบเหล่านี้มีข้อมูลจำกัดในการทำนายว่าผู้ป่วยจะได้รับประโยชน์จากการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัด เช่น ICI หรือไม่ ดังนั้น การทดสอบ ctDNA จึงจำเป็นต้องใช้ร่วมกับวิธีการอื่นๆ เพื่อวัดการกระตุ้นภูมิคุ้มกันหรือความสามารถในการสร้างภูมิคุ้มกันของร่างกาย ในด้านนี้ มีความก้าวหน้าในการวิเคราะห์อิมมูโนฟีโนไทป์ของเซลล์โมโนนิวเคลียร์ในเลือดส่วนปลาย (PBMC) และการวิเคราะห์โปรตีโอมิกส์ของเวสิเคิลและพลาสมานอกเซลล์ ตัวอย่างเช่น ชนิดย่อยของเซลล์ภูมิคุ้มกันส่วนปลาย (เช่น เซลล์ CD8+T) การแสดงออกของโมเลกุลจุดตรวจภูมิคุ้มกันในระดับสูง (เช่น PD1 บนเซลล์ CD8+T ส่วนปลาย) และระดับโปรตีนต่างๆ ที่สูงขึ้นในพลาสมา (เช่น CXCL8, CXCL10, IL-6, IL-10, PRAP1 และ VEGFA) ล้วนเป็นสารเสริมที่มีประสิทธิภาพสำหรับโคไบโอมาร์กเกอร์แบบไดนามิกของ ctDNA ข้อดีของวิธีการใหม่เหล่านี้คือสามารถประเมินการเปลี่ยนแปลงภายในเนื้องอก (คล้ายกับการเปลี่ยนแปลงที่ตรวจพบโดย ctDNA) และอาจเผยให้เห็นการเปลี่ยนแปลงในระบบภูมิคุ้มกันของผู้ป่วยด้วย

เรดิโอมิกส์
ปัจจัยการทำนายของข้อมูลภาพสามารถเอาชนะข้อจำกัดของการสุ่มตัวอย่างและการตัดชิ้นเนื้อเพื่อตรวจชิ้นเนื้อได้อย่างมีประสิทธิภาพ และสามารถสังเกตเนื้องอกทั้งหมดและบริเวณที่อาจแพร่กระจายอื่นๆ ได้ตลอดเวลา ดังนั้น ปัจจัยเหล่านี้อาจกลายเป็นส่วนสำคัญของไบโอมาร์กเกอร์แบบไดนามิกแบบไม่รุกรานในอนาคต เดลต้าเรดิโอมิกส์สามารถคำนวณการเปลี่ยนแปลงเชิงปริมาณในลักษณะของเนื้องอกหลายชนิด (เช่น ขนาดของเนื้องอก) ณ จุดเวลาต่างๆ เช่น ก่อนและหลังการรักษาด้วย ICI ระหว่างการรักษา และการติดตามผลในภายหลัง เดลต้าเรดิโอมิกส์ไม่เพียงแต่สามารถทำนายการตอบสนองต่อการรักษาในระยะแรกหรือไม่มีการตอบสนองต่อการรักษาในระยะแรกเท่านั้น แต่ยังสามารถระบุความต้านทานต่อ ICI ที่เกิดขึ้นแบบเรียลไทม์ และตรวจสอบการกลับมาเป็นซ้ำหลังจากการหายจากโรคอย่างสมบูรณ์ แบบจำลองการถ่ายภาพที่พัฒนาด้วยเทคโนโลยีการเรียนรู้ของเครื่องนั้นดีกว่ามาตรฐาน RECIST แบบดั้งเดิมในการทำนายการตอบสนองต่อการรักษาและเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่อาจเกิดขึ้น งานวิจัยปัจจุบันชี้ให้เห็นว่าแบบจำลองเรดิโอมิกส์เหล่านี้มีพื้นที่ใต้เส้นโค้ง (AUC) สูงถึง 0.8 ถึง 0.92 ในการทำนายการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันบำบัด

ข้อดีอีกประการหนึ่งของเรดิโอมิกส์คือความสามารถในการระบุการลุกลามของโรคเทียมได้อย่างแม่นยำ แบบจำลองเรดิโอมิกส์ที่สร้างขึ้นด้วยการเรียนรู้ของเครื่องสามารถแยกแยะการลุกลามของโรคจริงและเท็จได้อย่างมีประสิทธิภาพ โดยการวัดข้อมูล CT หรือ PET ซ้ำสำหรับเนื้องอกแต่ละก้อน ซึ่งรวมถึงปัจจัยต่างๆ เช่น รูปร่าง ความเข้ม และเนื้อสัมผัส ด้วยค่า AUC ที่ 0.79 แบบจำลองเรดิโอมิกส์เหล่านี้อาจถูกนำมาใช้ในอนาคตเพื่อหลีกเลี่ยงการยุติการรักษาก่อนกำหนดอันเนื่องมาจากการประเมินการลุกลามของโรคที่ผิดพลาด

จุลินทรีย์ในลำไส้
คาดว่าไบโอมาร์กเกอร์ของจุลินทรีย์ในลำไส้จะสามารถทำนายการตอบสนองต่อการรักษาของ ICI ได้ งานวิจัยจำนวนมากแสดงให้เห็นว่าจุลินทรีย์ในลำไส้ชนิดใดชนิดหนึ่งมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการตอบสนองของมะเร็งหลายชนิดต่อการรักษา ICI ยกตัวอย่างเช่น ในผู้ป่วยมะเร็งเมลาโนมาและมะเร็งตับ ปริมาณแบคทีเรียในวงศ์ Ruminococcaceae ที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองภูมิคุ้มกันบำบัด PD-1 การเพิ่มปริมาณเชื้อ Akkermansia muciniphila พบได้บ่อยในผู้ป่วยมะเร็งตับ มะเร็งปอด หรือมะเร็งเซลล์ไต ซึ่งตอบสนองต่อการรักษา ICI ได้ดี

นอกจากนี้ แบบจำลองการเรียนรู้ของเครื่องใหม่ยังสามารถแยกอิสระจากชนิดของเนื้องอก และเชื่อมโยงแบคทีเรียในลำไส้ชนิดเฉพาะเข้ากับการตอบสนองทางการรักษาของภูมิคุ้มกันบำบัดได้ การศึกษาอื่นๆ ยังได้เปิดเผยถึงบทบาทเฉพาะของกลุ่มแบคทีเรียแต่ละกลุ่มในการควบคุมระบบภูมิคุ้มกันของโฮสต์ และศึกษาเพิ่มเติมถึงวิธีการป้องกันหรือส่งเสริมการหลบหนีจากภูมิคุ้มกันของเซลล์มะเร็ง

การบำบัดแบบนีโอแอดจูแวนต์
การประเมินทางชีววิทยาของเนื้องอกแบบไดนามิกสามารถเป็นแนวทางสำหรับกลยุทธ์การรักษาทางคลินิกในขั้นต่อไปได้ การทดลองบำบัดแบบนีโอแอดจูแวนต์สามารถประเมินผลการรักษาผ่านการสงบของโรคในตัวอย่างที่ผ่าตัด ในการรักษามะเร็งเมลาโนมา การตอบสนองทางพยาธิวิทยาขั้นต้น (MPR) สัมพันธ์กับอัตราการรอดชีวิตโดยไม่กลับมาเป็นซ้ำ ในการทดลอง PRADO นักวิจัยกำหนดมาตรการการแทรกแซงทางคลินิกขั้นต่อไป เช่น การผ่าตัดและ/หรือการรักษาเสริม โดยอ้างอิงจากข้อมูลการสงบของโรคเฉพาะรายของผู้ป่วย

ในบรรดามะเร็งหลายชนิด มีตัวเลือกการรักษาเสริมใหม่ๆ หลายแบบที่ยังขาดการเปรียบเทียบแบบตัวต่อตัว ดังนั้น การเลือกระหว่างการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัดแบบเดี่ยวหรือการรักษาแบบผสมจึงมักต้องตัดสินใจร่วมกันโดยแพทย์ผู้รักษาและผู้ป่วย ปัจจุบัน นักวิจัยได้พัฒนาคุณสมบัติอินเตอร์เฟอรอนแกมมา (IFN gamma) ซึ่งประกอบด้วยยีน 10 ตัว เพื่อเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับทำนายภาวะสงบของโรคในมะเร็งเมลาโนมาหลังการรักษาแบบนีโอแอดจูแวนต์ พวกเขายังได้นำคุณสมบัติเหล่านี้มาประยุกต์ใช้ในขั้นตอนวิธีการคัดเลือกผู้ป่วยที่มีการตอบสนองต่อการรักษาแบบนีโอแอดจูแวนต์ที่รุนแรงหรืออ่อนแอ ในการศึกษาติดตามผลที่ชื่อว่า DONIMI นักวิจัยได้ใช้คะแนนนี้ร่วมกับการวิเคราะห์ที่ซับซ้อนมากขึ้น ไม่เพียงแต่เพื่อทำนายการตอบสนองต่อการรักษาเท่านั้น แต่ยังเพื่อพิจารณาว่าผู้ป่วยเมลาโนมาระยะที่ 3 รายใดจำเป็นต้องได้รับสารยับยั้งฮิสโตนดีอะซิทิเลส (HDACi) เพิ่มเติมเพื่อเพิ่มการตอบสนองต่อการรักษาแบบนีโอแอดจูแวนต์ (neoadjuvant ICI)

แบบจำลองเนื้องอกที่ได้จากผู้ป่วย
แบบจำลองเนื้องอกในหลอดทดลองมีศักยภาพในการคาดการณ์การตอบสนองเฉพาะบุคคลของผู้ป่วย ซึ่งแตกต่างจากแพลตฟอร์มในหลอดทดลองที่ใช้สำหรับการวิเคราะห์สเปกตรัมการตอบสนองของยาสำหรับมะเร็งเม็ดเลือด เนื้องอกเนื้อแข็งต้องเผชิญกับความท้าทายที่มากกว่าเนื่องจากโครงสร้างจุลภาคของเนื้องอกและปฏิสัมพันธ์ระหว่างภูมิคุ้มกันของเนื้องอกที่มีลักษณะเฉพาะ การเพาะเลี้ยงเซลล์เนื้องอกแบบธรรมดาไม่สามารถจำลองลักษณะที่ซับซ้อนเหล่านี้ได้ง่าย ในกรณีนี้ อวัยวะที่มีลักษณะคล้ายเนื้องอกหรือชิ้นส่วนอวัยวะที่มาจากผู้ป่วยสามารถชดเชยข้อจำกัดทางโครงสร้างเหล่านี้ได้ เนื่องจากสามารถรักษาโครงสร้างเซลล์เนื้องอกดั้งเดิมและจำลองปฏิสัมพันธ์กับเซลล์ภูมิคุ้มกันลิมฟอยด์และไมอีลอยด์เพื่อประเมินการตอบสนองของ ICI ในลักษณะเฉพาะของผู้ป่วย จึงทำให้สามารถจำลองลักษณะทางชีวภาพในสภาพแวดล้อมสามมิติที่สมจริงยิ่งขึ้นได้แม่นยำยิ่งขึ้น

งานวิจัยที่ก้าวหน้าหลายชิ้นในประเทศจีนและสหรัฐอเมริกาได้นำแบบจำลองเนื้องอกสามมิติในหลอดทดลองแบบใหม่ที่มีความเที่ยงตรงสูงนี้มาใช้ ผลการศึกษาแสดงให้เห็นว่าแบบจำลองเหล่านี้สามารถทำนายการตอบสนองของมะเร็งปอด มะเร็งลำไส้ใหญ่ มะเร็งเต้านม มะเร็งผิวหนังเมลาโนมา และมะเร็งชนิดอื่นๆ ต่อ ICI ได้อย่างมีประสิทธิภาพ ซึ่งเป็นการวางรากฐานสำหรับการตรวจสอบและกำหนดมาตรฐานประสิทธิภาพการทำนายของแบบจำลองเหล่านี้ต่อไป