ข่าว

การทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุม (RCTS) ถือเป็นมาตรฐานสูงสุดในการประเมินความปลอดภัยและประสิทธิภาพของการรักษา อย่างไรก็ตาม ในบางกรณี RCT ไม่สามารถทำได้ ดังนั้นนักวิชาการบางท่านจึงเสนอวิธีการออกแบบการศึกษาเชิงสังเกตตามหลักการของ RCT นั่นคือ การจำลองการทดลองแบบเป้าหมาย (target experiment simulation) เพื่อทำการจำลองการศึกษาเชิงสังเกตให้เป็น RCT เพื่อปรับปรุงความถูกต้อง

การทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุม (RCTS) เป็นเกณฑ์ในการประเมินความปลอดภัยและประสิทธิผลของการแทรกแซงทางการแพทย์ แม้ว่าการวิเคราะห์ข้อมูลเชิงสังเกตจากการศึกษาทางระบาดวิทยาและฐานข้อมูลทางการแพทย์ (รวมถึงบันทึกทางการแพทย์อิเล็กทรอนิกส์ [EHR] และข้อมูลการเรียกร้องค่ารักษาพยาบาล) จะมีข้อดีคือมีขนาดกลุ่มตัวอย่างที่ใหญ่ การเข้าถึงข้อมูลได้รวดเร็ว และความสามารถในการประเมินผลกระทบจาก “โลกแห่งความเป็นจริง” แต่การวิเคราะห์เหล่านี้มีแนวโน้มที่จะเกิดอคติซึ่งบั่นทอนความน่าเชื่อถือของหลักฐานที่ได้ เป็นเวลานานที่มีการเสนอให้ออกแบบการศึกษาเชิงสังเกตตามหลักการของ RCT เพื่อปรับปรุงความถูกต้องของผลการวิจัย มีวิธีการเชิงระเบียบวิธีหลายวิธีที่พยายามสรุปสาเหตุจากข้อมูลเชิงสังเกต และนักวิจัยจำนวนมากขึ้นเรื่อยๆ กำลังจำลองการออกแบบการศึกษาเชิงสังเกตให้เป็น RCTS เชิงสมมติฐานผ่าน “การจำลองการทดลองแบบเป้าหมาย”

กรอบการจำลองการทดลองแบบเป้าหมายกำหนดให้การออกแบบและการวิเคราะห์การศึกษาเชิงสังเกตต้องสอดคล้องกับ RCTS สมมติฐานที่กล่าวถึงคำถามการวิจัยเดียวกัน แม้ว่าวิธีการนี้จะให้แนวทางการออกแบบ การวิเคราะห์ และการรายงานที่มีโครงสร้างชัดเจน ซึ่งมีศักยภาพในการปรับปรุงคุณภาพของการศึกษาเชิงสังเกต แต่การศึกษาที่ดำเนินการด้วยวิธีนี้ยังคงมีแนวโน้มที่จะเกิดอคติจากหลายแหล่ง รวมถึงผลกระทบจากตัวแปรร่วมที่สังเกตไม่ได้ การศึกษาดังกล่าวจำเป็นต้องมีองค์ประกอบการออกแบบโดยละเอียด วิธีการวิเคราะห์เพื่อจัดการกับปัจจัยรบกวน และรายงานการวิเคราะห์ความอ่อนไหว
ในการศึกษาที่ใช้วิธีการจำลองแบบการทดลองแบบเป้าหมาย นักวิจัยได้กำหนด RCTS สมมุติฐานที่จะดำเนินการเพื่อแก้ปัญหาการวิจัยเฉพาะอย่าง จากนั้นจึงกำหนดองค์ประกอบการออกแบบการศึกษาเชิงสังเกตที่สอดคล้องกับ RCTS แบบ "การทดสอบเป้าหมาย" ดังกล่าว องค์ประกอบการออกแบบที่จำเป็นประกอบด้วย การรวมเกณฑ์การคัดออก การคัดเลือกผู้เข้าร่วม กลยุทธ์การรักษา การกำหนดการรักษา การเริ่มต้นและสิ้นสุดการติดตามผล การวัดผลลัพธ์ การประเมินประสิทธิภาพ และแผนการวิเคราะห์ทางสถิติ (SAP) ยกตัวอย่างเช่น Dickerman และคณะ ได้ใช้กรอบการจำลองแบบการทดลองแบบเป้าหมายและประยุกต์ใช้ข้อมูล EHR จากกระทรวงกิจการทหารผ่านศึก (VA) ของสหรัฐอเมริกา เพื่อเปรียบเทียบประสิทธิภาพของวัคซีน BNT162b2 และ mRNA-1273 ในการป้องกันการติดเชื้อ SARS-CoV-2 การเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล และการเสียชีวิต

กุญแจสำคัญของการจำลองการทดลองเป้าหมายคือการกำหนด "เวลาศูนย์" ซึ่งหมายถึงช่วงเวลาที่ประเมินคุณสมบัติของผู้เข้าร่วม มอบหมายการรักษา และเริ่มการติดตามผล ในการศึกษาวัคซีนโควิด-19 ของ VA เวลาศูนย์ถูกกำหนดให้เป็นวันที่ได้รับวัคซีนเข็มแรก การรวมเวลาเพื่อพิจารณาคุณสมบัติ กำหนดการรักษา และเริ่มการติดตามผลเป็นเวลาศูนย์จะช่วยลดแหล่งที่มาของอคติที่สำคัญ โดยเฉพาะอย่างยิ่งอคติด้านเวลาที่เป็นอมตะในการกำหนดกลยุทธ์การรักษาหลังจากเริ่มการติดตามผล และอคติด้านการเลือกสรรในการเริ่มการติดตามผลหลังจากมอบหมายการรักษา ที่ VA
ในการศึกษาวัคซีนโควิด-19 หากผู้เข้าร่วมได้รับมอบหมายให้เข้ากลุ่มการรักษาเพื่อวิเคราะห์ตามเวลาที่ได้รับวัคซีนเข็มที่สอง และเริ่มการติดตามผลในเวลาที่ได้รับวัคซีนเข็มแรก จะเกิดอคติในเรื่องเวลาที่ไม่เกี่ยวกับการเสียชีวิต หากกลุ่มการรักษาได้รับมอบหมายในเวลาที่ได้รับวัคซีนเข็มแรก และเริ่มการติดตามผลในเวลาที่ได้รับวัคซีนเข็มที่สอง จะเกิดอคติในการคัดเลือก เนื่องจากจะมีการคัดเลือกเฉพาะผู้ที่ได้รับวัคซีนสองเข็มเท่านั้น

การจำลองการทดลองแบบกำหนดเป้าหมายยังช่วยหลีกเลี่ยงสถานการณ์ที่ผลการรักษาไม่ชัดเจน ซึ่งเป็นปัญหาที่พบบ่อยในการศึกษาเชิงสังเกต ในการศึกษาวัคซีนโควิด-19 ของ VA นักวิจัยได้จับคู่ผู้เข้าร่วมโดยพิจารณาจากลักษณะพื้นฐาน และประเมินประสิทธิผลของการรักษาโดยพิจารณาจากความแตกต่างของความเสี่ยงผลลัพธ์ที่ 24 สัปดาห์ วิธีการนี้นิยามการประมาณประสิทธิภาพอย่างชัดเจนว่าเป็นความแตกต่างของผลลัพธ์โควิด-19 ระหว่างประชากรที่ได้รับวัคซีนที่มีคุณสมบัติพื้นฐานที่สมดุล คล้ายกับการประมาณประสิทธิภาพแบบ RCT สำหรับปัญหาเดียวกัน ดังที่ผู้เขียนการศึกษาได้ชี้ให้เห็น การเปรียบเทียบผลลัพธ์ของวัคซีนสองชนิดที่คล้ายคลึงกันอาจได้รับอิทธิพลจากปัจจัยสับสนน้อยกว่าการเปรียบเทียบผลลัพธ์ของผู้ที่ได้รับวัคซีนและผู้ที่ไม่ได้รับวัคซีน

แม้ว่าองค์ประกอบต่างๆ จะสอดคล้องกับ RCTS ได้สำเร็จ แต่ความถูกต้องของการศึกษาที่ใช้กรอบการจำลองแบบ target-trial ขึ้นอยู่กับการเลือกสมมติฐาน วิธีการออกแบบและวิเคราะห์ และคุณภาพของข้อมูลพื้นฐาน แม้ว่าความถูกต้องของผลลัพธ์ RCT จะขึ้นอยู่กับคุณภาพของการออกแบบและวิเคราะห์ด้วย แต่ผลการศึกษาเชิงสังเกตก็ถูกคุกคามด้วยปัจจัยรบกวนเช่นกัน ในฐานะการศึกษาแบบไม่สุ่ม การศึกษาเชิงสังเกตไม่สามารถต้านทานปัจจัยรบกวนเช่น RCTS ได้ และผู้เข้าร่วมและแพทย์ไม่ได้ตาบอด ซึ่งอาจส่งผลต่อการประเมินผลลัพธ์และผลการศึกษา ในการศึกษาวัคซีนโควิด-19 ของ VA นักวิจัยใช้วิธีการจับคู่เพื่อสร้างสมดุลของการกระจายตัวของลักษณะพื้นฐานของผู้เข้าร่วมทั้งสองกลุ่ม ได้แก่ อายุ เพศ เชื้อชาติ และระดับความเป็นเมืองที่พวกเขาอาศัยอยู่ ความแตกต่างในการกระจายตัวของลักษณะอื่นๆ เช่น อาชีพ อาจเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงของการติดเชื้อโควิด-19 และจะเป็นปัจจัยรบกวนที่เหลืออยู่

การศึกษาจำนวนมากที่ใช้วิธีจำลองแบบเป้าหมาย (target-trial simulation method) ใช้ "ข้อมูลจริง" (RWD) เช่น ข้อมูล EHR ประโยชน์ของ RWD ได้แก่ ความรวดเร็ว ปรับขนาดได้ และสะท้อนรูปแบบการรักษาในการดูแลแบบแผน แต่ต้องพิจารณาเทียบกับปัญหาคุณภาพของข้อมูล เช่น ข้อมูลที่ขาดหายไป การระบุและนิยามลักษณะและผลลัพธ์ของผู้เข้าร่วมที่ไม่ถูกต้องและไม่สอดคล้องกัน การให้การรักษาที่ไม่สอดคล้องกัน ความถี่ในการติดตามผลที่แตกต่างกัน และการสูญเสียการเข้าถึงข้อมูลเนื่องจากการย้ายผู้เข้าร่วมระหว่างระบบการดูแลสุขภาพที่แตกต่างกัน การศึกษาของ VA ใช้ข้อมูลจาก EHR เดียว ซึ่งช่วยลดความกังวลของเราเกี่ยวกับความไม่สอดคล้องของข้อมูล อย่างไรก็ตาม การยืนยันและการบันทึกข้อมูลตัวชี้วัดที่ไม่ครบถ้วน รวมถึงโรคร่วมและผลลัพธ์ ยังคงเป็นความเสี่ยง
การคัดเลือกผู้เข้าร่วมในกลุ่มตัวอย่างวิเคราะห์มักอาศัยข้อมูลย้อนหลัง ซึ่งอาจนำไปสู่อคติในการเลือกโดยการคัดผู้ที่มีข้อมูลพื้นฐานขาดหายไปออก แม้ว่าปัญหาเหล่านี้จะไม่ได้เกิดขึ้นเฉพาะกับการศึกษาเชิงสังเกตการณ์เท่านั้น แต่ปัญหาเหล่านี้ก็เป็นแหล่งที่มาของอคติตกค้างที่การจำลองการทดลองเป้าหมายไม่สามารถแก้ไขได้โดยตรง นอกจากนี้ การศึกษาเชิงสังเกตการณ์มักไม่ได้ลงทะเบียนไว้ล่วงหน้า ซึ่งทำให้ปัญหาต่างๆ เช่น ความไวในการออกแบบและอคติในการตีพิมพ์รุนแรงขึ้น เนื่องจากแหล่งข้อมูล รูปแบบ และวิธีการวิเคราะห์ที่แตกต่างกันอาจให้ผลลัพธ์ที่แตกต่างกันมาก จึงต้องกำหนดรูปแบบการศึกษา วิธีการวิเคราะห์ และพื้นฐานการเลือกแหล่งข้อมูลไว้ล่วงหน้า

มีแนวทางสำหรับการดำเนินการและการรายงานผลการศึกษาโดยใช้กรอบการจำลองการทดลองเป้าหมาย ซึ่งจะช่วยปรับปรุงคุณภาพของการศึกษาและทำให้มั่นใจว่ารายงานมีรายละเอียดเพียงพอที่ผู้อ่านสามารถประเมินผลได้อย่างมีวิจารณญาณ ประการแรก ควรเตรียมโปรโตคอลการวิจัยและ SAP ไว้ล่วงหน้าก่อนการวิเคราะห์ข้อมูล SAP ควรมีวิธีการทางสถิติโดยละเอียดเพื่อจัดการกับอคติที่เกิดจากปัจจัยรบกวน รวมถึงการวิเคราะห์ความไวเพื่อประเมินความทนทานของผลลัพธ์เมื่อเทียบกับแหล่งที่มาหลักของอคติ เช่น ปัจจัยรบกวนและข้อมูลที่ขาดหายไป

หัวข้อ บทคัดย่อ และวิธีการ ควรระบุให้ชัดเจนว่าการออกแบบการศึกษาเป็นการศึกษาเชิงสังเกต เพื่อหลีกเลี่ยงความสับสนกับ RCTS และควรแยกความแตกต่างระหว่างการศึกษาเชิงสังเกตที่ได้ดำเนินการไปแล้วกับการทดลองสมมติฐานที่กำลังพยายามจำลอง นักวิจัยควรระบุมาตรการคุณภาพ เช่น แหล่งข้อมูล ความน่าเชื่อถือและความถูกต้องขององค์ประกอบข้อมูล และหากเป็นไปได้ ควรแสดงรายการงานวิจัยที่ตีพิมพ์อื่นๆ ที่ใช้แหล่งข้อมูลนั้น นักวิจัยควรจัดทำตารางสรุปองค์ประกอบการออกแบบของการทดลองเป้าหมายและการจำลองการทดลองเชิงสังเกต รวมถึงระบุอย่างชัดเจนว่าเมื่อใดจึงจะพิจารณาคุณสมบัติ เริ่มการติดตามผล และกำหนดวิธีการรักษา
ในการศึกษาที่ใช้การจำลองการทดลองแบบเป้าหมาย ซึ่งไม่สามารถกำหนดกลยุทธ์การรักษาได้ตั้งแต่เริ่มต้น (เช่น การศึกษาเกี่ยวกับระยะเวลาการรักษาหรือการใช้การรักษาแบบผสมผสาน) ควรอธิบายวิธีการแก้ไขอคติที่ไม่ใช่แบบระยะเวลาเสียชีวิต นักวิจัยควรรายงานการวิเคราะห์ความไวที่มีความหมาย เพื่อประเมินความทนทานของผลการศึกษาต่อแหล่งที่มาของอคติที่สำคัญ ซึ่งรวมถึงการประเมินผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นจากปัจจัยรบกวนที่ไม่เด่นชัด และการสำรวจการเปลี่ยนแปลงของผลลัพธ์เมื่อองค์ประกอบการออกแบบที่สำคัญถูกกำหนดไว้เป็นอย่างอื่น การใช้ผลลัพธ์ควบคุมเชิงลบ (ผลลัพธ์ที่ไม่เกี่ยวข้องอย่างมากกับการเปิดเผยข้อกังวล) อาจช่วยประเมินอคติที่เหลืออยู่ได้

แม้ว่าการศึกษาเชิงสังเกตสามารถวิเคราะห์ประเด็นที่อาจไม่สามารถดำเนินการ RCTS ได้ และสามารถใช้ประโยชน์จาก RWD ได้ แต่การศึกษาเชิงสังเกตก็มีแหล่งที่มาของอคติที่อาจเกิดขึ้นได้มากมาย กรอบการจำลองการทดลองแบบเป้าหมายพยายามแก้ไขอคติเหล่านี้บางส่วน แต่จำเป็นต้องมีการจำลองและรายงานอย่างรอบคอบ เนื่องจากปัจจัยรบกวนอาจนำไปสู่อคติ จึงจำเป็นต้องทำการวิเคราะห์ความไวเพื่อประเมินความทนทานของผลลัพธ์เมื่อเทียบกับปัจจัยรบกวนที่สังเกตไม่ได้ และต้องตีความผลลัพธ์เพื่อพิจารณาการเปลี่ยนแปลงของผลลัพธ์เมื่อมีการตั้งสมมติฐานอื่นๆ เกี่ยวกับปัจจัยรบกวน กรอบการจำลองการทดลองแบบเป้าหมาย หากนำไปใช้อย่างจริงจัง อาจเป็นวิธีที่มีประโยชน์สำหรับการกำหนดรูปแบบการศึกษาเชิงสังเกตอย่างเป็นระบบ แต่ก็ไม่ใช่ยาครอบจักรวาล