ข่าว

ในการวิจัยมะเร็งวิทยา การวัดผลลัพธ์แบบผสม เช่น การรอดชีวิตโดยปราศจากโรค (PFS) และการรอดชีวิตโดยปราศจากโรค (DFS) กำลังเข้ามาแทนที่จุดสิ้นสุดแบบเดิมของการรอดชีวิตโดยรวม (OS) มากขึ้นเรื่อยๆ และได้กลายเป็นพื้นฐานการทดลองที่สำคัญสำหรับการอนุมัติยาโดยสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) และองค์การยาแห่งยุโรป (EMA) การวัดเหล่านี้ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการทดลองทางคลินิกและลดต้นทุนโดยการรวมเหตุการณ์หลายอย่าง (เช่น การเติบโตของเนื้องอก โรคใหม่ การเสียชีวิต ฯลฯ) ไว้ในจุดสิ้นสุดแบบ time-to-events เพียงจุดเดียว แต่ก็ก่อให้เกิดปัญหาด้วยเช่นกัน

การเปลี่ยนแปลงในจุดสิ้นสุดของการทดลองทางคลินิกต่อต้านเนื้องอก

ในช่วงทศวรรษ 1970 สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา (FDA) ได้ใช้อัตราการตอบสนองตามวัตถุประสงค์ (ORR) ในการอนุมัติยารักษาโรคมะเร็ง จนกระทั่งช่วงทศวรรษ 1980 คณะกรรมการที่ปรึกษาด้านยารักษาโรคมะเร็ง (ODAC) และ FDA จึงได้ตระหนักว่าการปรับปรุงอัตราการรอดชีวิต คุณภาพชีวิต สมรรถภาพทางกาย และอาการที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกไม่สอดคล้องกับความสัมพันธ์ของ ORR ในการทดลองทางคลินิกด้านเนื้องอกวิทยา OS ถือเป็นจุดสิ้นสุดทางคลินิกที่ดีกว่าสำหรับการวัดประโยชน์ทางคลินิกโดยตรง อย่างไรก็ตาม ORR ยังคงเป็นจุดสิ้นสุดทางคลินิกทางเลือกทั่วไปเมื่อพิจารณาการอนุมัติยารักษาโรคมะเร็งแบบเร่งด่วน ในการทดลองแบบกลุ่มเดียวในผู้ป่วยเนื้องอกที่ดื้อยา ORR ยังได้รับการพิจารณาให้เป็นจุดสิ้นสุดทางคลินิกหลักโดยเฉพาะ

ระหว่างปี พ.ศ. 2533 ถึง พ.ศ. 2542 การทดลองยาต้านมะเร็งที่ได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยา (FDA) ร้อยละ 30 ใช้ OS เป็นจุดสิ้นสุดทางคลินิกหลัก เมื่อการบำบัดแบบมุ่งเป้ามีการพัฒนา จุดสิ้นสุดทางคลินิกหลักที่ใช้ในการประเมินยาต้านมะเร็งก็เปลี่ยนแปลงไปเช่นกัน ระหว่างปี พ.ศ. 2549 ถึง พ.ศ. 2554 ตัวเลขดังกล่าวลดลงเหลือร้อยละ 14.5 เมื่อจำนวนการทดลองทางคลินิกที่ใช้ OS เป็นจุดสิ้นสุดหลักลดลง การใช้จุดสิ้นสุดแบบผสม เช่น PFS และ DFS จึงเกิดขึ้นบ่อยครั้งมากขึ้น ข้อจำกัดด้านเงินทุนและเวลาเป็นแรงผลักดันการเปลี่ยนแปลงนี้ เนื่องจาก OS ต้องใช้การทดลองที่นานกว่าและมีผู้ป่วยมากกว่า PFS และ DFS ระหว่างปี พ.ศ. 2553 ถึง พ.ศ. 2563 การทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุม (RCTS) ในด้านเนื้องอกวิทยาร้อยละ 42 ใช้ PFS เป็นจุดสิ้นสุดหลัก ยาต้านมะเร็งร้อยละ 67 ที่ได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยา (FDA) ระหว่างปี พ.ศ. 2551 ถึง พ.ศ. 2555 อ้างอิงจากจุดสิ้นสุดทางเลือก ซึ่งร้อยละ 31 อ้างอิงจาก PFS หรือ DFS ขณะนี้ FDA ตระหนักถึงประโยชน์ทางคลินิกของ DFS และ PFS และอนุญาตให้ใช้เป็นจุดสิ้นสุดหลักในการทดลองที่ขออนุมัติจากหน่วยงานกำกับดูแล นอกจากนี้ FDA ยังประกาศว่า PFS และจุดสิ้นสุดทางเลือกอื่นๆ สามารถนำมาใช้เพื่อเร่งการอนุมัติยาสำหรับโรคร้ายแรงหรือโรคที่คุกคามชีวิตได้

จุดสิ้นสุดการรักษาจะพัฒนาขึ้นไม่เพียงแต่เมื่อมีการพัฒนาวิธีการรักษาใหม่ๆ เท่านั้น แต่ยังรวมถึงการพัฒนาวิธีการตรวจทางภาพและการทดสอบในห้องปฏิบัติการด้วย เห็นได้ชัดจากการแทนที่เกณฑ์ขององค์การอนามัยโลก (WHO) ด้วยเกณฑ์ RECIST สำหรับการประเมินประสิทธิภาพในเนื้องอกแข็ง (RECIST) เมื่อแพทย์มีความรู้เกี่ยวกับเนื้องอกมากขึ้น ผู้ป่วยที่เคยถือว่าคงที่อาจพบว่ามีการแพร่กระจายของมะเร็งขนาดเล็กในอนาคต ในอนาคต จุดสิ้นสุดการรักษาบางจุดอาจไม่ได้ถูกนำมาใช้อีกต่อไป และอาจมีจุดสิ้นสุดการรักษาใหม่ๆ เกิดขึ้นเพื่อเร่งการอนุมัติยาอย่างปลอดภัย ยกตัวอย่างเช่น การเพิ่มขึ้นของภูมิคุ้มกันบำบัด นำไปสู่การพัฒนาแนวทางการประเมินใหม่ๆ เช่น irRECIST และ iRECIST

ภาพรวมจุดสิ้นสุดแบบผสม

จุดสิ้นสุดแบบผสมถูกนำมาใช้อย่างแพร่หลายในการศึกษาทางคลินิก โดยเฉพาะอย่างยิ่งในสาขาเนื้องอกวิทยาและโรคหัวใจ จุดสิ้นสุดแบบผสมช่วยเพิ่มศักยภาพทางสถิติโดยการเพิ่มจำนวนเหตุการณ์ ลดขนาดกลุ่มตัวอย่างที่จำเป็น ระยะเวลาการติดตามผล และเงินทุน
จุดสิ้นสุดแบบผสมที่ใช้กันอย่างแพร่หลายที่สุดในสาขาโรคหัวใจคือภาวะหัวใจล้มเหลวร้ายแรง (MACE) ในด้านเนื้องอกวิทยา มักใช้ PFS และ DFS เป็นตัวแทนการรอดชีวิตโดยรวม (OS) PFS หมายถึงระยะเวลาตั้งแต่การสุ่มตัวอย่างจนถึงการลุกลามของโรคหรือการเสียชีวิต การลุกลามของเนื้องอกแข็งมักถูกกำหนดตามแนวทาง RECIST 1.1 รวมถึงการปรากฏของรอยโรคใหม่และการขยายใหญ่ของรอยโรคเป้าหมาย จุดสิ้นสุดแบบผสมที่พบบ่อย ได้แก่ การรอดชีวิตโดยปราศจากเหตุการณ์ (EFS), DFS และการรอดชีวิตโดยปราศจากการกลับเป็นซ้ำ (RFS) EFS ใช้ในการทดลองการรักษาแบบนีโอแอดจูแวนต์ และ DFS ใช้ในการศึกษาทางคลินิกของการรักษาแบบเสริม

ผลกระทบที่แตกต่างกันในการบำบัดที่แตกต่างกันต่อจุดสิ้นสุดของสารประกอบ

การรายงานผลลัพธ์แบบผสมเพียงอย่างเดียวอาจนำไปสู่การตั้งสมมติฐานว่าผลของการรักษามีผลกับเหตุการณ์แต่ละองค์ประกอบ ซึ่งไม่จำเป็นต้องเป็นจริงเสมอไป สมมติฐานสำคัญในการใช้จุดสิ้นสุดแบบผสมคือ การรักษาจะเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบต่างๆ ในลักษณะเดียวกัน อย่างไรก็ตาม ผลของการบำบัดรักษามะเร็งต่อตัวแปรต่างๆ เช่น การเติบโตของเนื้องอกหลัก การแพร่กระจาย และอัตราการเสียชีวิต บางครั้งอาจไปในทิศทางตรงกันข้าม ตัวอย่างเช่น ยาที่มีพิษสูงอาจลดการแพร่กระจายของเนื้องอก แต่เพิ่มอัตราการเสียชีวิต ซึ่งเป็นกรณีเดียวกันในการทดลอง BELLINI ในผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีโลมาชนิดกำเริบ/ดื้อยา ซึ่งอัตราการรอดชีวิตก่อนเสียชีวิต (PFS) ดีขึ้น แต่อัตราการรอดชีวิตโดยรวม (OS) ต่ำลงเนื่องจากอัตราการติดเชื้อที่เกี่ยวข้องกับการรักษาที่สูงขึ้น

นอกจากนี้ ยังมีข้อมูลก่อนการทดลองทางคลินิกที่ชี้ให้เห็นว่าการใช้เคมีบำบัดเพื่อลดขนาดเนื้องอกหลักจะเร่งการแพร่กระจายในระยะไกลในบางกรณี เนื่องจากเคมีบำบัดจะคัดเลือกเซลล์ต้นกำเนิดที่มีแนวโน้มที่จะกระตุ้นการแพร่กระจายมากกว่า สมมติฐานทิศทางไม่น่าจะเป็นจริงเมื่อมีเหตุการณ์จำนวนมากในจุดสิ้นสุดแบบผสม เช่นเดียวกับกรณีของนิยามบางประการของ PFS, EFS และ DFS ตัวอย่างเช่น การทดลองการรักษาด้วยการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดจากพันธุกรรมอื่นมักใช้จุดสิ้นสุดแบบผสมที่ประกอบด้วยการเสียชีวิต การกลับเป็นซ้ำของมะเร็ง และโรคระหว่างเซลล์กับโฮสต์ (GVHD) ซึ่งเรียกว่า GVHD free RFS (GRFS) การรักษาที่ลดอุบัติการณ์ของ GVHD อาจเพิ่มอัตราการกลับเป็นซ้ำของมะเร็ง และในทางกลับกัน ในกรณีนี้ จำเป็นต้องวิเคราะห์อัตรา GVHD และอัตราการกลับเป็นซ้ำแยกกันเพื่อวัดอัตราส่วนความเสี่ยงต่อประโยชน์ของการรักษาอย่างแม่นยำ

การรายงานตามปกติของอัตราเหตุการณ์ที่แตกต่างกันสำหรับผลลัพธ์ที่ซับซ้อนช่วยให้แน่ใจว่าผลกระทบของการรักษาในแต่ละองค์ประกอบจะเป็นไปในทิศทางเดียวกัน “ความแตกต่างเชิงคุณภาพ” ใดๆ (เช่น ความแตกต่างในทิศทาง) จะนำไปสู่การใช้จุดสิ้นสุดแบบผสมที่ไม่มีประสิทธิภาพ

EMA แนะนำให้ “วิเคราะห์เหตุการณ์แต่ละประเภทโดยใช้ตารางสรุปเชิงพรรณนา และหากเหมาะสม ให้ใช้การวิเคราะห์ความเสี่ยงเชิงการแข่งขันเพื่อสำรวจผลกระทบของการรักษาต่อเหตุการณ์แต่ละเหตุการณ์” อย่างไรก็ตาม เนื่องจากงานวิจัยหลายชิ้นมีกำลังทางสถิติไม่เพียงพอ จึงไม่สามารถตรวจพบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญของเหตุการณ์องค์ประกอบในผลลัพธ์เชิงรวม

การขาดความโปร่งใสในการรายงานเหตุการณ์จุดสิ้นสุดแบบผสม

ในการทดลองทางโรคหัวใจ มักมีการระบุอุบัติการณ์ของเหตุการณ์แต่ละองค์ประกอบ (เช่น โรคหลอดเลือดสมอง กล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลัน การเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล และการเสียชีวิต) พร้อมกับจุดสิ้นสุดของ MACE อย่างไรก็ตาม สำหรับ PFS และจุดสิ้นสุดขององค์ประกอบอื่นๆ ในการทดลองทางคลินิกด้านเนื้องอกวิทยา เกณฑ์นี้ไม่สามารถนำมาใช้ได้ จากการวิเคราะห์งานวิจัย 10 ชิ้นล่าสุดที่ตีพิมพ์ในวารสารมะเร็งวิทยาชั้นนำ 5 ฉบับ ซึ่งใช้ PFS เป็นจุดสิ้นสุด พบว่ามีเพียง 3 ชิ้น (6%) ที่รายงานการเสียชีวิตและเหตุการณ์การลุกลามของโรค มีเพียงงานวิจัยชิ้นเดียวที่แยกความแตกต่างระหว่างการลุกลามเฉพาะที่และการแพร่กระจายไปยังที่ห่างไกล นอกจากนี้ ยังมีงานวิจัยชิ้นหนึ่งที่แยกความแตกต่างระหว่างการลุกลามเฉพาะที่และที่ห่างไกล แต่ไม่ได้ระบุจำนวนผู้เสียชีวิตก่อนที่โรคจะลุกลาม

สาเหตุของความแตกต่างในมาตรฐานการรายงานสำหรับจุดสิ้นสุดแบบผสมในสาขาโรคหัวใจและมะเร็งวิทยายังไม่ชัดเจน ความเป็นไปได้ประการหนึ่งคือจุดสิ้นสุดแบบผสม เช่น PFS และ DFS เป็นตัวบ่งชี้ประสิทธิภาพ MACE เกิดจากผลลัพธ์ด้านความปลอดภัย และถูกนำมาใช้ครั้งแรกในการศึกษาภาวะแทรกซ้อนของการแทรกแซงหลอดเลือดหัวใจผ่านผิวหนัง หน่วยงานกำกับดูแลมีมาตรฐานสูงในการรายงานผลลัพธ์ด้านความปลอดภัย ดังนั้นจึงมีความจำเป็นต้องมีการบันทึกรายละเอียดของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ในการทดลองทางคลินิก เมื่อ MACE ถูกใช้อย่างแพร่หลายในฐานะจุดสิ้นสุดของประสิทธิภาพ การระบุปริมาณของแต่ละเหตุการณ์อาจกลายเป็นเรื่องธรรมดา อีกเหตุผลหนึ่งที่ทำให้มาตรฐานการรายงานแตกต่างกันคือ PFS ถือเป็นกลุ่มของเหตุการณ์ที่คล้ายคลึงกัน ในขณะที่ MACE ถือเป็นกลุ่มของเหตุการณ์ที่แตกต่างกัน (เช่น โรคหลอดเลือดสมองเทียบกับกล้ามเนื้อหัวใจตาย) อย่างไรก็ตาม การเติบโตของเนื้องอกปฐมภูมิและการแพร่กระจายไปยังที่ห่างไกลมีความแตกต่างกันอย่างมาก โดยเฉพาะอย่างยิ่งในแง่ของผลกระทบทางคลินิก คำอธิบายทั้งหมดนี้เป็นเพียงการคาดเดา แต่เห็นได้ชัดว่าไม่มีคำอธิบายใดที่เพียงพอที่จะสรุปรายงานที่ไม่สมบูรณ์ สำหรับการทดลองทางเนื้องอกวิทยาที่ใช้จุดสิ้นสุดแบบผสม โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อจุดสิ้นสุดแบบผสมเป็นจุดสิ้นสุดหลักหรือใช้เพื่อวัตถุประสงค์ในการควบคุม และเมื่อจุดสิ้นสุดแบบผสมปรากฏเป็นจุดสิ้นสุดรอง การรายงานเหตุการณ์ส่วนประกอบที่โปร่งใสจะต้องกลายเป็นบรรทัดฐาน